基于高阶相互作用的压实混合物拉伸强度预测模型：从单一组分数据到多组分性能的精准计算

本研究针对传统粉末混合物拉伸强度预测模型局限于两两粒子相互作用的不足，创新性提出基于四阶相互作用的预测模型。通过引入粒子簇几何平均强度计算和多项式概率分布，该模型在7种二元混合物体系中实现平均预测偏差≤0.22 MPa，显著优于线性混合规则和R-D模型，为制药工业中处方筛选和机械性能优化提供了高精度计算工具。

　　

在制药工业中，药片机械强度的精准预测一直是制剂开发的痛点。传统模型基于气体系统的两两粒子相互作用假设，难以准确描述压实系统中多粒子协同作用的复杂场景。当药片在崩解测试中出现"过强难分解"或"过弱易碎裂"时，往往需要反复试错调整处方，既耗时又耗材。更棘手的是，现有模型如线性混合规则和Ryshkewitch-Duckworth混合规则，在组分机械性能差异较大时预测误差显著，这严重制约了早期处方开发效率。

针对这一难题，来自国内研究机构的研究人员开展了一项创新研究，提出基于高阶相互作用的拉伸强度预测新模型。该研究突破性地将粒子间相互作用从传统的二阶（两两作用）扩展到四阶（四粒子簇），通过几何平均规则计算粒子簇强度，结合多项式概率分布量化不同相互作用类型的占比。相关成果发表在《Molecular Pharmaceutics》上，为复杂粉末体系的机械性能预测提供了新范式。

研究团队采用三项关键技术：动态图像分析确保组分粒子尺寸/形状均一性（分析>2000颗粒）；Presster压片模拟器制备孔隙率0.10-0.30范围的标准化片剂；Instron万能试验机进行径向拉伸强度测试。通过7组二元混合物（如Avicel PH 200-加巴喷丁）的系统验证，发现四阶模型预测精度最高。

【理论基础】
创新性提出粒子簇强度计算公式σ_mix=∑(n,i)V_A^n-iV_Bⁱ?(σ_A^n-iσ_Bⁱ)，其中n=4时预测最准。该公式通过几何平均处理混合相互作用，比传统算术平均更符合物理实际。

【材料方法】
精选5种辅料（Avicel PH 200、乳糖316等）和2种药物（阿司匹林、加巴喷丁），通过研磨筛分获得90-250 μm的均一粒径组分。采用二步混合法（高速剪切+滚筒混合）确保混合物均匀性，经NIR化学成像验证。

【结果讨论】
四阶模型在Avicel PH 200-加巴喷丁体系中RMSE仅0.18 MPa，较线性规则降低52%。模型精度排序为：四阶≈五阶>三阶>二阶，与冶金学中"每个断裂粒子损失4-5个接触点"的发现高度吻合。在预测三元/四元混合物时，通过扩展为三项式/四项式分布，仍保持≤0.21 MPa的误差水平。

该研究的突破性在于首次将制药粉末的机械性能与介观尺度粒子簇行为相关联。四阶相互作用模型不仅解释了过去难以预测的"强度突变"现象，其预测精度更达到可直接指导处方的水平。特别是对加巴喷丁等高强度差异体系（σ₁/σ₂达111.3），模型仍保持稳定预测，这对难溶性药物制剂开发具有特殊价值。未来通过与DEM（离散元法）耦合，有望实现从单组分参数到片剂性能的全链条预测，大幅加速制剂开发进程。