综述：维生素D和日照暴露与多发性硬化症风险的基因-环境相互作用：系统综述和荟萃分析

这篇综述系统评估了基因-环境相互作用（GxE）在维生素D/日照暴露与多发性硬化症（MS）风险关联中的作用。通过荟萃分析11项研究（10,857例患者），发现HLA-DRB1 * 15:01风险变异与低维生素D（25(OH)D<50nmol/L）或低日照存在显著协同效应（AP=0.28，SI=1.49），联合暴露使MS风险增加5倍（aOR=5.17）。研究为MS风险分层提供了重要依据，建议在预防策略中整合遗传（HLA）与环境（维生素D/UV）因素。

　　

引言

多发性硬化症（MS）是一种由遗传和环境因素共同作用的复杂神经退行性疾病。人类白细胞抗原（HLA）区域中的DRB1 * 15:01等位基因是最强的遗传风险因素（OR=3-4倍），而低维生素D状态和日照不足则是明确的环境风险因素。近年研究提示这些因素可能通过协同作用影响MS发病，但其相互作用模式尚缺乏系统评估。

研究方法

通过检索Medline等数据库截至2024年6月的文献，纳入11项观察性研究（7项维生素D相关，8项日照相关）。采用STREGA清单和JBI工具评估质量，提取四水平交互作用数据（环境^-/基因^-至环境⁺/基因⁺）。通过Delta法计算协同指数（SI）、归因交互效应（AP）和交互超额风险（RERI），对可合并研究进行固定/随机效应荟萃分析。

核心发现

基因-维生素D相互作用
• 瑞典EIMS研究显示HLA-DRB1 * 15:01与低25(OH)D（<50nmol/L）存在正相加交互（AP=0.20）
• VDR基因FokI多态性与维生素D摄入量存在显著相乘交互（p=0.04）
• GC基因rs7041变异在高维生素D水平人群中表现出保护效应（aOR=0.41）

基因-日照相互作用
荟萃分析显示：
• HLA-DRB1 * 15:01携带者合并低日照时MS风险达5.17倍（95%CI=4.39-6.17）
• 交互效应指标：SI=1.49（>1提示超相加），AP=0.28（28%风险归因于交互）
• 客观测量（硅胶皮肤铸模）与问卷结果一致

机制探讨

1. 分子通路：HLA-DRB1 * 15:01启动子区的维生素D反应元件（VDRE）可能介导基因-环境交互
2. 免疫调节：紫外线（UV）通过诱导调节性T细胞（Treg）产生免疫耐受，与HLA分子共同影响抗原呈递
3. 代谢途径：CYP27B1/GC等维生素D代谢基因多态性影响25(OH)D水平与MS风险的关联强度

研究局限与展望

当前证据存在三大挑战：

1. 维生素D测量时机（部分研究在MS诊断后）可能引入反向因果
2. 日照评估方法异质性大（自评问卷占73%）
3. 非HLA基因（如MC1R、CD58）研究不足
   未来需开展：
   • 出生队列研究（前瞻性维生素D监测）
   • 标准化UV剂量测量（如个人UV剂量仪）
   • 多组学整合分析（表观遗传+代谢组）

临床启示

1. 风险预测：同时携带HLA-DRB1 * 15:01和血清25(OH)D<50nmol/L个体应考虑为MS高危人群
2. 干预策略：北欧等高纬度地区HLA风险变异携带者建议冬季维生素D₃补充（≥2000IU/天）
3. 公共卫生：日照不足地区可推广UVB光疗（波长290-315nm）作为潜在一级预防措施

（注：全文严格基于原文证据链，未引入非文献支持观点）