综述：从细胞死亡到神经系统疾病：揭示铜的作用机制

这篇综述系统阐述了铜(Cu)代谢稳态在细胞生理功能中的核心作用，重点解析了铜死亡(cuproptosis)这一新型程序性细胞死亡方式的分子机制——通过氧化应激激活、泛素-蛋白酶体系统(UPS)抑制和脂酰化蛋白聚集导致线粒体功能障碍。文章深入探讨了铜失衡与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等）的关联机制，为相关疾病的诊疗提供了新视角。

　　

铜作为人体必需的过渡金属，在能量代谢、抗氧化防御等生理过程中发挥关键作用。其稳态通过铜转运蛋白(CTR1/SLC31A1)和铜伴侣蛋白(ATOX1/CCS)构成的精密网络调控。当铜代谢失衡时，过量的铜离子会通过三种主要途径诱发铜死亡：

1. 氧化应激激活
   铜离子通过Fenton反应将H₂O₂转化为高活性羟基自由基(·OH)，导致线粒体膜脂质过氧化，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，激活Caspase级联反应。

2. 泛素-蛋白酶体系统抑制
   铜直接结合GPX4引发寡聚化降解，并破坏泛素稳定性，导致错误折叠蛋白堆积。双硫仑/铜(DSF/Cu)复合物还能阻断ATP合成酶功能。

3. 脂酰化蛋白聚集
   铜通过铁氧还蛋白1(FDX1)还原为Cu⁺后，诱导线粒体内二氢硫辛酰胺转乙酰酶(DLAT)异常聚集，破坏三羧酸循环(TCA)。

在神经系统疾病中，铜代谢紊乱呈现特异性病理特征：

• 阿尔茨海默病(AD)：铜促进β淀粉样蛋白(Aβ)寡聚化，并与Tau蛋白结合加速神经原纤维缠结形成
• 帕金森病(PD)：铜-α突触核蛋白(α-Syn)复合物诱发多巴胺能神经元线粒体功能障碍
• 肌萎缩侧索硬化(ALS)：SOD1突变体铜结合能力缺陷导致运动神经元变性

治疗策略上，铜螯合剂（如曲恩汀TETA）、铜离子载体（如CuATSM）和抗氧化剂（如姜黄素CUR）通过不同机制恢复铜稳态。基因疗法修复ATP7A/B突变也展现出临床潜力。未来研究需聚焦铜代谢动态监测技术与靶向递药系统的开发。