靶向腺苷A2A受体与胶质谷氨酸转运体GLT-1的协同治疗策略减轻创伤性脑损伤后脑过度兴奋性研究

创伤性脑损伤（TBI）是获得性癫痫的主要诱因，但尚无有效预防创伤后癫痫（PTE）的疗法。本研究通过联合使用FDA已批准的A2AR抑制剂istradefylline和GLT-1激活剂ceftriaxone，在小鼠CCI模型中证实：急性期双重靶向干预可长期降低脑兴奋性并恢复GLT-1水平，为TBI后神经保护提供新型协同治疗方案。

创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内导致残疾和死亡的重要原因，约30%的癫痫病例由TBI引发。然而，现有抗癫痫药物仅能控制症状，无法阻止创伤后癫痫（PTE）的发生发展，这成为临床亟待解决的难题。脑损伤后，腺苷A_2A受体（A_2AR）的异常激活与胶质谷氨酸转运体GLT-1的功能失调，被认为是促进癫痫发生的关键机制，但二者协同作用的治疗潜力尚未明确。

来自美国罗格斯大学（Rutgers, The State University of New Jersey）的研究团队在《Neuropharmacology》发表的研究中，创新性地将两种FDA已批准药物——用于帕金森病的A_2AR拮抗剂istradefylline和抗生素ceftriaxone（可上调GLT-1）进行联合应用。研究人员采用可控皮质撞击（CCI）小鼠模型，在损伤后24小时内实施短期药物治疗，通过化学致痫剂（KA和PTZ）诱发癫痫、脑电图（EEG）分析、蛋白质印迹和免疫荧光等技术，系统评估了该策略对长期脑兴奋性的调控作用。

主要技术方法
研究采用8-10周龄雄性CD1小鼠建立CCI模型，损伤后6/12/24小时分别给予istradefylline（5.3 mg/kg）、ceftriaxone（200 mg/kg）或联合治疗。通过：1）28天后KA诱导的癫痫发作EEG功率谱分析；2）32天后PTZ诱导的行为学发作潜伏期测定；3）Western blot检测海马A_2AR和GLT-1蛋白表达；4）免疫荧光标记星形胶质细胞（GFAP）和小胶质细胞（Iba-1）评估神经炎症。

研究结果

1. GLT-1与A_2AR的时序性变化
   CCI损伤后3天起，患侧海马GLT-1表达持续降低40%，而A_2AR上调40%，这种失衡状态维持至28天。尼氏染色显示损伤10天后海马出现进行性细胞丢失。

2. 脑兴奋性与神经炎症增强
   损伤4周后，CCI组小鼠KA诱发的EEG总功率增加3倍，振幅提升2倍。免疫荧光显示对侧海马GFAP和Iba-1阳性细胞显著增多，证实神经炎症与高兴奋性相关。

3. 协同治疗的持久保护效应
   联合治疗组表现出：① KA诱发癫痫的发作潜伏期延长2倍；② EEG总功率降低75%（单药仅降低40-50%）；③ PTZ诱导的强直-阵挛发作潜伏期延长4倍。值得注意的是，联合治疗能持续恢复GLT-1表达至假手术组水平，且效果优于单药治疗。

结论与意义
该研究首次证实：在TBI急性期（24小时内）短暂干预A_2AR-GLT-1通路，可通过双重机制——抑制A_2AR介导的兴奋毒性并增强谷氨酸清除——产生持续32天以上的神经保护作用。这种基于已批准药物的"老药新用"策略，不仅为PTE预防提供了全新治疗范式，其疾病修饰特性更突破了现有抗癫痫药物仅对症治疗的局限。研究团队特别指出，早期联合靶向治疗可能通过阻断"腺苷-谷氨酸"恶性循环，改变TBI后的病理进程，为临床转化提供了极具前景的干预窗口。