神经肽S在酒精偏好大鼠中的性别依赖性作用：焦虑调控与酒精寻求行为的新机制

本研究针对酒精使用障碍(AUD)缺乏靶向应激系统的药物治疗现状，聚焦神经肽S(NPS)的双重调控机制，通过Marchigian Sardinian酒精偏好(msP)大鼠模型，首次揭示NPS通过性别特异性方式缓解焦虑（雄性改善EPM测试中的广泛性焦虑，雌性促进恐惧消退），并显著降低两性酒精自我给药(ASA)。该发现为开发性别差异化AUD治疗方案提供了新靶点。

　　

酒精使用障碍(AUD)是全球公共卫生危机，每年导致近300万人死亡。尽管应激在AUD发生发展中起关键作用，但目前尚无靶向应激系统的获批药物。更棘手的是，女性AUD患者表现出更高的焦虑共病率和以应激为驱动的饮酒特征，但现有研究多聚焦雄性动物。这一现状催生了对神经肽S(NPS)的探索——这种独特的脑干神经调质既能激活应激系统又具有抗焦虑特性，但其在AUD中的性别差异作用机制尚属空白。

来自意大利卡梅里诺大学(University of Camerino)的研究团队在《Neuropharmacology》发表的重要研究，通过系列精巧实验揭示了NPS的性别二态性效应。研究人员采用96代近交培育的Marchigian Sardinian酒精偏好(msP)大鼠，结合颅内给药(ICV)、旷场实验(OFT)、高架十字迷宫(EPM)、恐惧条件反射(FC)等行为学范式，系统评估了NPS对运动活性、焦虑样行为及酒精寻求的影响。

关键技术方法包括：(1)使用酒精偏好大鼠(msP)建立操作性条件反射的酒精自我给药(ASA)模型；(2)通过yohimbine诱导复饮模拟应激性复发；(3)采用恐惧消退范式评估创伤后应激样行为；(4)多时间点行为学追踪结合双盲评分。

实验1：NPS对运动活性和焦虑的影响
在旷场测试中，NPS显著增加两性运动活性，但呈现不同时间模式：雌性仅在测试后期(30-40分钟)显现，而雄性全程增强。高架十字迷宫结果显示，1 nmol NPS选择性增加雄性开臂停留时间(TOA)，但对雌性无效，提示NPS仅缓解雄性广泛性焦虑。

实验2：NPS对恐惧记忆的调控
创新性地在恐惧条件反射测试后立即给药，发现1 nmol NPS显著促进雌性恐惧消退，降低24小时后冻结时间，而对雄性无影响。这表明NPS通过增强消退记忆巩固，发挥性别特异性抗创伤应激作用。

实验3：NPS对酒精相关行为的作用
所有测试剂量(0.1-2.0 nmol)均降低雌雄大鼠ASA，但有趣的是，NPS既不加剧也不缓解yohimbine诱导的复饮行为。这提示NPS主要作用于酒精的初级强化属性，而非应激诱发的复发机制。

讨论部分深刻阐释了这些发现的转化价值：在具有先天负性情感状态的msP大鼠中，NPS可能通过"替代"酒精的抗焦虑特性发挥作用——在雄性表现为缓解EPM测试中的广泛性焦虑，在雌性则体现为改善FC中的创伤样反应。这种性别二态性与先前发现的酒精效应模式高度吻合，为理解AUD的性别差异提供了神经生物学基础。

该研究首次系统描绘NPS系统的性别差异化药理学特征，为开发精准化AUD治疗方案指明新方向：针对男性AUD伴广泛性焦虑或女性AUD共病PTSD，NPS受体调节剂可能产生差异化疗效。未来研究需进一步解析NPSR亚型在不同性别中的表达差异，以及雌激素周期对药效的影响。这些发现不仅推进了对应激-焦虑-酒精滥用三者关系的认识，更为解决长期困扰领域的"临床前发现难以转化"问题提供了新思路。