揭示寨卡病毒通过细胞凋亡途径选择性清除胚胎中枢神经系统肿瘤细胞的机制

本研究针对中枢神经系统肿瘤治疗难题，通过分析寨卡病毒(ZIKV)感染诱导的细胞死亡途径，发现ZIKV主要通过caspase依赖性凋亡途径清除USP-7-ATRT和USP-13-MED肿瘤细胞，产生低免疫原性反应，为开发选择性靶向肿瘤的溶瘤病毒疗法提供重要理论依据。

　　

近年来，中枢神经系统肿瘤的治疗面临巨大挑战，尤其是胚胎性肿瘤如非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤(AT/RT)和髓母细胞瘤，常规疗法往往难以兼顾疗效与安全性。令人意外的是，原本因导致新生儿小头症而臭名昭著的寨卡病毒(ZIKV)，因其对神经前体细胞的特异性感染能力，反而展现出作为溶瘤病毒的潜力。先前动物实验显示ZIKV可使人类儿童脑肿瘤完全消退，但其精确的细胞死亡机制尚不明确——这直接关系到治疗过程是否会产生破坏性的炎症反应。

圣保罗大学人类基因组与干细胞研究中心的Rafaela Rosa-Ribeiro团队在《Neurosurgery Clinics of North America》发表的研究，首次系统阐明了ZIKV清除肿瘤的分子开关。研究人员采用两种人源胚胎中枢神经系统肿瘤细胞系(USP-7-ATRT和USP-13-MED)，通过特异性抑制凋亡(caspase抑制剂Q-VD-OPh)、坏死性凋亡(RIPK1/RIPK3抑制剂)和焦亡(GSDMD抑制剂)通路的关键蛋白，结合流式细胞术和Western blotting技术，绘制出ZIKV诱导细胞死亡的分子图谱。

细胞培养
研究使用经伦理审查(CEP-IB no. 121/2011)的两种肿瘤细胞系，在含10%胎牛血清的DMEM培养基中培养，为后续实验建立标准化模型。

USP-7-ATRT和USP-13-MED细胞死亡后ZIKV感染
蛋白质组分析揭示两种细胞均组成性表达凋亡(caspase-3)、焦亡(caspase-1/gasdermin-D)和坏死性凋亡(RIPK1/RIPK3/MLKL)相关蛋白。当感染ZIKV(MOI=2)后，仅caspase抑制剂Q-VD-OPh能完全阻止细胞死亡，而阻断RIPK1/RIPK3或GSDMD仅部分有效，证明caspase依赖性凋亡是主要死亡途径。Western blotting显示caspase-3被显著激活，且不伴随明显的炎症因子释放。

讨论
该研究突破性发现ZIKV通过"温和"的凋亡途径选择性杀伤肿瘤细胞，这种低免疫原性死亡模式可避免坏死性凋亡和焦亡导致的剧烈炎症反应，完美解释了先前动物实验中观察到的"精准清除肿瘤而不损伤正常组织"现象。相较于DNA病毒通过miRNA抑制细胞死亡的策略，RNA病毒ZIKV反其道而行之激活凋亡通路，为开发新一代中枢神经系统肿瘤靶向疗法提供了独特视角。

这项研究不仅填补了ZIKV溶瘤机制的理论空白，更通过死亡途径的精确调控，为平衡肿瘤清除效率与治疗安全性提供了分子路线图。未来可基于此开发联合caspase激活剂与ZIKV的增强型疗法，或通过基因改造获得更安全的溶瘤病毒变种，为攻克恶性脑肿瘤开辟新途径。