依非韦伦治疗C型尼曼匹克病的疗效与安全性：一项靶向胆固醇代谢的II期临床试验

本研究针对C型尼曼匹克病(NPC)这一罕见溶酶体贮积症，探索了逆转录酶抑制剂依非韦伦(efavirenz)通过激活CYP46A1改善神经元胆固醇代谢的疗效。结果显示，16名患者52周治疗均未出现认知功能恶化，且早期干预效果更显著，为NPC提供了安全、易用的靶向治疗新选择。

　　

C型尼曼匹克病(NPC)是一种罕见的致命性溶酶体贮积症，由NPC1或NPC2基因突变导致胆固醇和鞘脂在细胞内异常堆积，进而引发进行性神经退行性病变。患者常表现为小脑共济失调、垂直性核上性眼肌麻痹和早发性痴呆，目前唯一获批药物米格鲁特(miglustat)仅能延缓部分症状。更棘手的是，神经元胆固醇代谢紊乱与突触可塑性受损直接相关，但现有治疗无法靶向这一关键病理环节。

针对这一治疗困境，西班牙Bellvitge大学医院（Bellvitge University Hospital）与Severo Ochoa分子生物学中心的研究团队开展了一项开创性研究。他们注意到抗HIV药物依非韦伦具有意外功能——低剂量时可特异性激活脑内胆固醇24-羟化酶(CYP46A1)，该酶是神经元胆固醇代谢的关键调节者。前期动物实验显示，依非韦伦能挽救NPC模型小鼠的突触长时程增强(LTP)并延长其寿命30%。这为靶向纠正NPC的胆固醇代谢缺陷提供了全新思路。

研究人员设计了为期52周的II期单臂临床试验，纳入16例14岁以上经基因确诊的晚发型NPC患者。所有受试者在米格鲁特标准治疗基础上，接受逐步增量的依非韦伦治疗（25mg/d第1-26周，100mg/d第27-52周）。研究采用复合认知功能评估作为主要终点，同时监测神经心理学量表、神经功能评分及生物标志物的动态变化。

关键技术方法包括：1）基于CDR-SB（临床痴呆评定量表）、FCSRT（自由与线索选择性提醒测试）和多项执行功能测试的复合认知评估体系；2）通过SARA（共济失调评定量表）和EAT-10（吞咽障碍量表）量化神经功能；3）脑影像学与脑脊液生物标志物分析；4）采用广义线性混合模型处理纵向数据。

主要结果令人振奋：所有患者(100%)在52周时均达到主要终点，即至少2项认知域未出现恶化。更深入的分析揭示两个显著特征：1）学习记忆与执行控制功能相对保留，而语言流畅性、选择性/分配性注意力及认知抑制存在轻微损害；2）患者可分为治疗反应良好(FR)与欠佳(UR)两个亚组，其分水岭在于症状持续时间——FR组中位病程8年，UR组则达27年。神经心理学数据显示，FR组在言语记忆（FCSRT自由回忆提升28%）和执行功能（Stroop色词干扰测试改善60%）方面进步显著，而UR组仅在吞咽功能(EAT-10评分下降37%)等少数指标改善。

生物标志物分析发现，两组脑脊液β淀粉样蛋白均升高，但FR组增幅更明显——这与NPC严重程度呈负相关的独特现象相符。安全性方面，仅1例出现与药物无关的严重不良事件，证实低剂量依非韦伦耐受性良好。

这项研究具有三重突破意义：首先，首次临床验证了通过CYP46A1靶向调节神经元胆固醇代谢治疗NPC的可行性；其次，确立依非韦伦作为首个可能延缓NPC认知衰退的靶向药物，其与米格鲁特的协同作用为联合疗法奠定基础；最重要的是，研究发现"治疗时间窗"效应——病程<10年的患者获益更显著，这为临床决策提供了关键依据。论文发表于《Neurotherapeutics》杂志，为这类"无药可治"的罕见病带来了新的希望。未来需要更长随访的III期试验验证其延缓神经退行性变的长期效果，并探索基于生物标志物的个体化给药策略。