Kisspeptin-10通过RhoA/ROCK通路改善HIV-1 Tat诱导的血脑屏障功能障碍及神经炎症：为HAND治疗提供新策略

针对HIV相关神经认知障碍（HAND）中血脑屏障（BBB）破坏和神经炎症的临床难题，西安交通大学第一附属医院团队探究了Kisspeptin-10（Kp-10）的保护机制。研究发现Kp-10通过抑制RhoA/ROCK通路，上调紧密连接蛋白Claudin-5表达，显著减轻HIV-1 Tat诱导的氧化应激（MDA↓/CAT↑）和炎症因子（IL-6、TNF-α↓）释放，为HAND治疗提供新靶点。

　　

随着高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的普及，HIV感染者寿命显著延长，但约50%的患者会发展为HIV相关神经认知障碍（HAND），其中老年患者风险更高。这一疾病的核心病理机制是HIV-1 Tat蛋白破坏血脑屏障（BBB）完整性，引发神经炎症和氧化应激。BBB由脑内皮细胞通过紧密连接（TJs）构成，而HIV-1 Tat可下调关键TJ蛋白Claudin-5的表达，并通过激活RhoA/Rho相关蛋白激酶（RhoA/ROCK）通路加剧屏障功能障碍。目前临床尚缺乏针对HAND的特异性治疗手段，亟需探索新的神经保护策略。

西安交通大学第一附属医院的研究团队在《NeuroToxicology》发表的研究中，聚焦于内源性神经肽Kisspeptin-10（Kp-10）的保护作用。Kp-10是KISS1基因编码的代谢产物，既往研究显示其具有抗炎和神经保护潜力。本研究通过体内外实验证实：Kp-10能显著抑制HIV-1 Tat诱导的BBB通透性增加，其机制与调控RhoA/ROCK-Claudin-5轴密切相关。

研究采用小鼠体内模型和bEnd.3脑微血管内皮细胞体外模型。关键技术包括：通过尾静脉注射HIV-1 Tat（100 μg/kg）建立BBB损伤模型；检测氧化应激标志物（MDA、CAT、GSH-Px、T-AOC）和炎症因子（IL-6、MCP-1、TNF-α）；评估跨内皮电阻（TEER）和内皮通透性；使用RhoA-GTP Q63L突变体进行功能回复实验。

Kp-10改善HIV-1 Tat诱导的小鼠氧化应激
在皮层组织中，HIV-1 Tat使丙二醛（MDA）水平升高111%，而Kp-10预处理组仅升高34%。抗氧化酶活性检测显示，Kp-10使被抑制的过氧化氢酶（CAT）活性恢复111%，谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性提升89%，总抗氧化能力（T-AOC）提高62%。

Kp-10抑制神经炎症反应
HIV-1 Tat刺激下，促炎因子IL-6、MCP-1和TNF-α表达分别增加3.2倍、2.8倍和2.5倍，而Kp-10处理使这些因子的升高幅度降低40-60%。

Kp-10通过RhoA/ROCK通路保护BBB完整性
体外实验显示，Kp-10剂量依赖性地逆转HIV-1 Tat导致的TEER值下降（最高恢复82%）和内皮通透性增加（降低67%）。免疫印迹证实Kp-10使Claudin-5蛋白表达量恢复至对照组的85%。机制上，Kp-10抑制RhoA/ROCK通路激活，而过表达组成型激活突变体RhoA Q63L可完全抵消Kp-10的保护作用。

这项研究首次揭示Kp-10通过靶向RhoA/ROCK-Claudin-5轴保护BBB的分子机制。其重要意义在于：①为HAND提供了潜在治疗策略，弥补HAART不能有效穿透BBB的缺陷；②阐明Kps/GPR54系统在神经血管单元中的新功能；③提示调控内皮细胞骨架信号通路是维护BBB完整性的关键。未来研究可进一步探索Kp-10与其他抗病毒药物的协同效应，以及其在其他神经退行性疾病中的应用价值。