S1P受体调节剂芬戈莫德对多发性硬化症患者视网膜层厚度的回顾性OCT分析：揭示神经退行性病变中的视网膜特异性改变

多发性硬化症(MS)治疗中，S1P受体调节剂对视网膜各层的影响尚不明确。华盛顿大学研究团队通过回顾性OCT分析44例接受芬戈莫德治疗的MS患者，发现神经节细胞层(GCL)和黄斑体积(MV)显著变薄，而外层视网膜结构保持稳定。该研究为理解S1P调节的视网膜特异性效应提供了新见解，对优化MS疾病监测的OCT生物标志物选择具有重要意义。

　　

多发性硬化症(MS)作为一种累及中枢神经系统的自身免疫性疾病，其病理特征包括髓鞘脱失和轴突损伤。随着疾病修饰治疗(DMTs)的发展，鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂如芬戈莫德已成为重要的口服治疗选择。然而，这类药物在发挥免疫调节作用的同时，其对视网膜各层结构的影响却存在诸多未解之谜——既有的临床观察发现芬戈莫德可能引起黄斑水肿(FAME)，但基础研究又提示S1P信号通路可能参与视网膜神经节细胞存活、光感受器功能等关键生理过程。这种认知矛盾使得临床医生在解读MS患者的OCT检查结果时面临巨大挑战。

为厘清这一科学问题，华盛顿大学圣路易斯分校(Washington University in St. Louis)John L. Trotter多发性硬化中心的研究团队开展了一项回顾性病例系列研究。通过对2011-2023年间44例接受芬戈莫德治疗的MS患者(86眼)的OCT数据进行系统分析，研究人员首次全面评估了S1P受体调节剂对包括视网膜神经纤维层(pRNFL)、神经节细胞层(GCL)、中央凹下厚度(CST)、黄斑体积(MV)、视网膜色素上皮(RPE)和光感受器层在内的多维度视网膜参数的影响。这项开创性研究近期发表在《Ophthalmology Science》期刊。

研究采用的主要技术方法包括：基于海德堡光谱域OCT(Spectralis OCT)的标准视网膜成像协议，使用1,3,6 mm ETDRS黄斑分区图进行自动化分层分析；通过广义估计方程(GEE)模型校正年龄、性别、视神经炎病史等混杂因素；采用类内相关系数(ICC)验证测量可重复性(ICC>0.94)。所有OCT图像均由视网膜专家(RSA)进行盲法质量评估，确保分割准确性。

研究结果呈现多个重要发现：

临床和基线特征
队列平均年龄49.4±10.8岁，81.8%为女性，50%有视神经炎病史。基线pRNFL厚度(86.1±16.6 μm)和MV(8.25±0.50 mm³)已显示MS特征性变薄，且视神经炎患者的pRNFL较无病史者薄14.26 μm(p<0.001)。

视网膜层厚度变化的纵向分析
GCL和MV呈现显著变薄，年变化率分别为-0.231 μm和-0.024 mm³(p<0.05)。pRNFL(0.022 μm/年)和CST(-1.37 μm/年)变化不显著。值得注意的是，外层视网膜的RPE(0.070 μm/年)和光感受器层(0.673 μm/年)厚度保持相对稳定。

定性特征
66%患眼发现局灶性玻璃体高反射点，9.1%存在色素上皮脱离(PED)，少数病例观察到外丛状层"锯齿状"形态异常。

讨论部分揭示了若干重要启示：首先，GCL的显著变薄(-0.231 μm/年)可能反映了MS本身的神经退行性进程，但该速率低于既往报道的未治疗MS患者(-0.42 μm/年)，提示S1P调节剂或能部分减缓内层视网膜退化。其次，MV的减少与既往报道的芬戈莫德相关黄斑水肿(FAME)的短期体积增加形成鲜明对比，表明亚临床水肿可能在长期治疗中被神经退行性变所掩盖。最重要的是，RPE和光感受器层的稳定性为S1P调节剂的外层视网膜安全性提供了首个临床证据。

这项研究存在回顾性设计的固有局限，如缺乏对照组和相对小的样本量导致部分结果经FDR校正后失去显著性。然而，其创新价值在于首次系统描绘了S1P调节剂治疗下MS患者的全视网膜层变化图谱，为临床OCT解读提供了重要参考。研究建议未来MS监测应联合pRNFL、GCL和MV多参数评估，并呼吁开展更大规模的前瞻性研究(如200例1:1对照设计)来区分药物特异性效应与疾病本身的影响。这些发现不仅优化了MS的视网膜生物标志物选择策略，也为理解S1P信号通路在人类视网膜中的生理作用提供了临床转化依据。