巴洛沙韦酯连续化生产工艺开发研究：从S-033447到S-033188的第二步合成创新

为解决传统批次生产在制药领域的效率瓶颈，研究人员开展巴洛沙韦酯(S-033188)连续化合成工艺研究，通过四步单元操作（反应、结晶纯化、旋转过滤、湿法研磨干燥）实现96.6%转化率与97.1%结晶收率，其中三级CSTR（连续搅拌釜反应器）与MSMPR（混合悬浮混合出料）结晶系统的创新应用为连续化生产提供重要范式。

　　

在制药工业面临生产效率与质量控制双重挑战的背景下，传统批次生产模式存在反应周期长、批次间差异大等固有缺陷。尤其对于抗流感药物巴洛沙韦酯（Baloxavir Marboxil）这类高附加值产品，如何通过连续化生产提升工艺稳定性成为行业焦点。

研究人员针对巴洛沙韦酯关键中间体S-033188的合成开展创新研究，建立包含反应工程、结晶纯化、固液分离、颗粒调控的完整连续化生产链。采用三级500 mL CSTR（Continuous Stirred Tank Reactor，连续搅拌釜反应器）串联系统，通过第三级配置ReactIR（实时红外光谱仪）实现反应进程监控，最终获得S-033188的HPLC（高效液相色谱）面积纯度达96.6%，原料S-033447残留仅0.6%。结晶环节创新性采用三级MSMPR（Mixed Suspension Mixed Product Removal，混合悬浮混合出料）系统，配合FBRM（Focused Beam Reflectance Measurement，聚焦光束反射测量）技术实时监测晶体成核生长，在15倍抗溶剂条件下实现97.1%的高结晶收率。后续通过连续旋转过滤（操作真空度-15 kPa）、湿法研磨（选用50:1庚烷/乙酸乙酯重悬体系）及滚筒干燥，最终获得符合PSD（Particle Size Distribution，颗粒尺寸分布）要求的I晶型产品。

反应工程优化
三级CSTR系统以10.5小时总停留时间实现S-033447近乎完全转化，第三级反应器的ReactIR数据证实反应终点可控性。

结晶工艺开发
MSMPR系统通过FBRM监测晶体粒径变化，抗溶剂梯度添加策略使晶体粒径分布集中，收率较批次工艺提升12%。

固液分离与颗粒调控
旋转过滤形成的4 mm滤饼层与湿法研磨协同作用，使最终产品比表面积达到制剂工艺要求。

该研究首次实现巴洛沙韦酯中间体的端到端连续生产，为同类小分子药物的连续化工艺开发提供技术蓝本。通过反应器级联设计、在线过程分析技术（PAT）集成和单元操作耦合，证实连续化生产在提升收率（较传统工艺提高8%）、减少溶剂消耗（降低30%）方面的显著优势。发表于《Organic Process Research》的这项成果，标志着抗病毒药物生产向质量源于设计（QbD）模式迈进的关键突破。