二氢吡啶类钙通道阻滞剂亚硝基衍生物的合成及连续化生产在巴洛沙韦酯关键中间体制备中的创新应用

为解决传统间歇式制药工艺效率低下的问题，研究人员开展巴洛沙韦酯中间体S-033188的连续化合成研究，通过四级单元操作（CSTR连续反应、MSMPR结晶、旋转过滤及湿法研磨干燥）实现96.6%转化率与97.1%结晶收率，FBRM在线监测和连续鼓式干燥获得目标晶型I，为药物连续生产提供关键技术示范。

　　

在制药工业面临增效降本的关键转型期，间歇式生产的局限性日益凸显——反应周期长、批次间差异大、能耗高等问题制约着药物规模化生产。而二氢吡啶类钙通道阻滞剂作为心血管疾病治疗的重要药物，其亚硝基衍生物的合成工艺优化具有显著临床价值。更值得关注的是，抗流感新药巴洛沙韦酯的关键中间体S-033188的制备过程，恰好成为验证连续化生产优势的理想模型。

研究人员在《Organic Process Research》发表的研究中，创新性地将四级连续单元操作整合应用于S-033188的制备。通过500 mL三阶CSTR（连续搅拌釜反应器）级联实现S-033447至S-033188的转化，第三级反应器中ReactIR实时监测显示目标产物HPLC面积占比达96.6%。后续采用三阶MSMPR（混合悬浮混合出料）结晶系统，配合15倍反溶剂添加获得97.1%的高结晶收率，FBRM（聚焦光束反射测量）技术精准捕捉结晶稳态过程。旋转过滤单元在-15 kPa真空度下形成4 mm滤饼层，湿法研磨选用庚烷/乙酸乙酯(50:1)悬浮体系调控PSD（颗粒度分布），最终通过连续鼓式干燥获得符合质量标准的晶型I产物。

研究结果部分，连续反应系统验证显示：10.5小时总停留时间下，第三级CSTR中S-033447残留量仅0.6%，证实连续流动化学的效率优势。结晶环节通过抗溶剂梯度调控，使产物收率较传统批次工艺提升12%。特别值得注意的是，FBRM在第三结晶阶段的弦长分布监测，首次实现亚微米级晶体生长的在线追踪。过滤单元操作参数优化表明，4 mm滤饼高度可平衡通量与洗涤效率矛盾。PSD控制实验揭示，湿法研磨强度与溶剂配比对D₉₀粒径的影响呈非线性关系。

该研究不仅证实连续化生产在复杂药物中间体制备中的可行性，更建立了一套包含反应-分离-形态调控的完整技术方案。其创新性体现在：ReactIR与FBRM联用实现多单元过程分析技术（PAT）闭环控制；MSMPR结晶器设计突破传统批次结晶收率瓶颈；连续干燥工艺避免晶型转变风险。这些发现为制药行业从间歇式向连续式转型提供了关键技术支撑，尤其对需要严格控制多晶型的高活性药物生产具有示范意义。论文中建立的S-033188连续制备标准操作规程（SOP），可直接推广至年产百吨级的生产线，预计降低能耗23%、减少有机溶剂用量15%，充分展现绿色制药工程的发展前景。