综述：硫代乙酰胺诱导肝毒性的草药管理：纤维化、肝硬化与肝细胞癌

这篇综述系统阐述了硫代乙酰胺（TAA）通过代谢产物TASO/TASO2诱发肝毒性（氧化应激、NF-κB/MAPK通路激活）的分子机制，并全面梳理了天然产物通过调控Nrf2/HO-1、PI3K-Akt、TGF-β/Smad等通路发挥抗纤维化（α-SMA↓/MMP↑）及抗肝癌（ROS↓/GSH↑）作用的药理学证据，为开发植物源肝保护剂提供理论依据。

　　

硫代乙酰胺的肝毒性机制

硫代乙酰胺（TAA）作为经典肝毒素，通过细胞色素P450 2E1代谢为TAA-S-氧化物（TASO）和TAA-S-二氧化物（TASO₂），这些活性代谢物诱发线粒体功能障碍和脂质过氧化，导致活性氧（ROS）爆发。ROS通过激活JNK/MAPK通路促使Bax/Bcl-2平衡失调，引发caspase 3介导的肝细胞凋亡。同时，TAA显著降低肝内抗氧化防御系统（SOD、GSH、CAT）并抑制Nrf2转录活性，加剧氧化损伤。

炎症与纤维化级联反应

慢性TAA暴露驱动库普弗细胞向促炎M1表型极化，释放TNF-α、IL-6等细胞因子，激活NF-κB/NLRP3炎症小体。这些炎症介质协同TGF-β1/Smad3通路促进肝星状细胞（HSC）活化为α-SMA⁺肌成纤维细胞，导致细胞外基质（ECM）过度沉积（胶原I/III↑、TIMP-1↑）。值得注意的是，TAA还通过抑制SIRT1/AMPK和激活Wnt/β-catenin信号加速纤维化进程。

天然产物的多靶点干预

多种植物活性成分展现拮抗TAA毒性的潜力：

• 黄酮类（如槲皮素）通过上调Nrf2/HO-1通路增强GSH合成，中和ROS；
• 萜类（如甘草酸）抑制TGF-β1/Smad3磷酸化，减少α-SMA表达；
• 多酚类（如白藜芦醇）阻断NF-κB核转位，下调TNF-α/IL-1β；
• 生物碱（如小檗碱）激活PI3K-Akt生存通路，抑制线粒体凋亡。

临床转化挑战与对策

尽管临床前数据显著，但天然产物的低生物利用度（如口服吸收差、首过效应）制约应用。纳米载体（脂质体、SLN）通过包封提高槲皮素等疏水性成分的肝靶向递送效率，而结构修饰（如糖基化）可增强水溶性。

总结展望

TAA模型揭示了肝损伤-纤维化-癌变链条的关键节点（ROS/TGF-β/ECM失衡），而天然化合物通过多靶点调控展现治疗潜力。未来需结合代谢组学筛选高效低毒组分，并开发新型递送系统推动临床转化。