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本文聚焦非编码重复扩增（REDs）致运动障碍，详述基因型与表型特征，涵盖新发现的相关基因。强调常规测序难检出，需特殊检测技术，提出表型引导靶向检测策略，助力提升临床诊断准确性。
Abstract
核苷酸重复扩增是多种神经系统疾病，尤其是运动障碍的关键遗传机制。虽然许多与扩增相关的疾病由编码区变异引起，但越来越多的非编码重复扩增已被证实与运动障碍相关。本综述概述了非编码重复扩增引起的运动障碍的基因型和表型特征，重点介绍了涉及FGF14、RFC1、GLS、NUTM2B-AS1、NOTCH2NLC 和 GIPC1 基因的新发现疾病。由于常规短读长下一代测序常无法检测到致病性重复扩增，准确诊断这些疾病需要重复引物聚合酶链反应（PCR）、Southern 印迹或长读长测序。鉴于这些挑战，提出了一种表型引导的靶向基因检测策略，以提高临床实践中的诊断准确性。医生应意识到由非编码重复扩增引起的运动障碍列表在不断增加，这些疾病需要高度的临床怀疑，且需要标准广泛基因 panel 未涵盖的特定基因检测。
Introduction
超过 60 种遗传性疾病主要表现为神经肌肉和运动障碍，尤其是共济失调，由短串联核苷酸重复扩增引起。这些重复扩增障碍（REDs）中最常见的包括亨廷顿病、一些常染色体显性脊髓小脑共济失调（SCAs）和 1 型强直性肌营养不良。REDs 中的核苷酸重复扩增通常使用靶向聚合酶链反应（PCR）检测，大多数 REDs 与编码区（外显子）重复扩增相关，尽管致病性非编码区（内含子、5'/3' 非翻译区；UTRs）重复扩增也日益得到认可。编码区，主要是非编码区 REDs 的基因诊断具有挑战性，因为大型、复杂或中断的扩增通常难以通过传统的基于 PCR 的检测或下一代测序（NGS）检测到。最近开发的技术，如长距离 PCR、长读长基因组测序和光学基因组图谱，对于研究编码区和非编码区 REDs 至关重要，因为它们使发现几个基因中先前未被识别的重复扩增基序成为可能。最近发现的两种编码区 REDs 是 2023 年发现的 SCA51，由THAP11基因的外显子重复扩增引起，以及 2024 年报道的 SCA4，由ZFHX3基因的致病性外显子重复扩增引起。这些编码区 REDs 仅在全球的孤立家庭中被报道。相比之下，近年来发现了两种高度流行的非编码区 REDs：2019 年发现的由RFC1基因内含子重复扩增引起的小脑共济失调伴 neuropathy 和前庭反射消失综合征（CANVAS），以及 2023 年描述的与FGF14基因内含子扩增相关的 SCA27B。两者在全球范围内日益被认为是成人散发性或遗传性共济失调的常见原因。最近还报道了其他几种虽然不常见的非编码区 REDs，涉及GLS、NUTM2B-AS1、NOTCH2NLC 和GIPC1基因。
鉴于运动障碍遗传学的这些最新进展，对编码区 REDs 更广泛的理解，以及越来越多新发现的高度流行且分布于全球的非编码区 REDs，且预计未来几年还会有更多发现，本综述特别关注非编码区 REDs 引起的运动障碍的基因型和表型特征。我们特别强调新发现的疾病，并鉴于临床实践中基因检测的挑战，提出一种表型引导的靶向方法以提高诊断准确性。
Search strategy and selection criteria
我们在 PubMed 上进行了全面搜索，截至 2025 年 4 月 30 日，包括英文和葡萄牙文出版物，使用以下布尔搜索字符串：“repeat expansion disorders” OR “non-coding repeat expansions” OR “intronic repeat expansions” OR “repeat expansions”。搜索共得到 15911 篇文章。在筛选标题、摘要和全文后，基于专家意见纳入了 80 篇文章，考虑了临床相关性和证据强度。
Genetic movement disorders caused by non-coding repeat expansions
共有 24 种遗传性运动障碍由非编码区 REDs 引起（表 1）。其中 14 种由内含子区域的重复扩增引起，而 10 种由非内含子非翻译区（3'UTR 和 5'UTR）的重复扩增引起。大多数非编码重复扩增运动障碍以常染色体显性方式遗传（75%），其余疾病表现为常染色体隐性（16.7%）或 X 连锁（8.3%）遗传。
Discussion
由于临床实践中发现的各种综合征在表型和基因型上存在显著异质性，遗传性运动障碍的诊断较为复杂。遗传性运动障碍的临床算法和数字工具可在常规临床实践中辅助诊断过程。下一代测序（NGS）的出现简化了基因诊断，减少了对单基因的依赖。
Conclusions
引起运动障碍的非编码重复扩增障碍（REDs）在神经病学中可能带来重大的诊断挑战。本综述强调了它们的复杂性和多样性，强调将临床推理与靶向基因检测相结合的重要性。重复引物聚合酶链反应（PCR）仍然是一种广泛使用的方法，常与长读长测序和光学基因组图谱相结合，用于全面分析，旨在揭示神经系统疾病中未被解释的遗传因素。医生应当。
CRediT authorship contribution statement
Raphael Pinheiro Camurugy da Hora：写作 - 初稿、方法学、调查、形式分析、数据整理、概念化。Malco Rossi：写作 - 初稿、方法学、调查、形式分析、数据整理、概念化。Victor Rebelo Procaci：写作 - 初稿、监督、概念化。Thiago Yoshinaga Tonholo Silva：写作 - 初稿、监督、概念化。Luiza Alves Corazza：写作 - 初稿、监督。
Financial disclosures
RCH、VP、TTS、LC、LN、OB、JLP 声明无财务披露。
MR 报告曾在 Biogen 的咨询委员会任职，并从国际帕金森和运动障碍学会以及 Biogen 获得演讲酬金。
Declaration of competing interest
作者声明以下财务利益 / 个人关系可能被视为潜在的利益冲突：Malco Rossi 报告与 Biogen 存在关系，包括：咨询或顾问以及演讲和讲座费用。其他作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所报道的工作。
