Ghrelin/GHSR-1a通过糖酵解途径促进心肌梗死后血管新生的机制研究

本研究针对心肌梗死后血管新生不足的临床难题，揭示了Ghrelin/GHSR-1a通过调控FGF-21/AMPK轴增强内皮细胞糖酵解（Glycolysis），进而促进α-SMA+血管形成的分子机制。武汉大学团队通过腺病毒载体过表达技术证实，GHSR-1a可显著提高梗死边缘区血管密度并改善心室重构，为缺血性心脏病治疗提供了新靶点。

　　

心血管疾病领域长期面临一个严峻挑战：心肌梗死（MI）后缺血组织的血运重建不足会加速心室重构，最终导致心力衰竭。尽管治疗性血管生成（Therapeutic angiogenesis）策略如VEGF疗法已显示出潜力，但如何精准调控内皮细胞（EC）能量代谢以促进血管新生仍是未解之谜。近年研究发现，糖酵解（Glycolysis）作为内皮细胞的主要供能方式，直接影响其迁移、增殖和成管能力，但具体调控机制尚不明确。与此同时，胃源性激素Ghrelin及其受体GHSR-1a在心血管保护中的作用虽被广泛报道，其是否通过代谢重编程参与血管新生仍属空白。

针对这一科学问题，武汉大学的研究团队开展了一项创新性研究。他们发现，在心肌梗死小鼠模型中，腺病毒介导的GHSR-1a过表达能显著增加梗死边缘区α-SMA阳性血管密度，并意外地激活了FGF-21/AMPK信号轴。体外实验进一步证实，Ghrelin通过上调HK、PFK等糖酵解关键酶表达，促进内皮细胞成管和存活，而这一效应可被FGF-21敲低所逆转。该研究首次揭示了Ghrelin/GHSR-1a-FGF-21-糖酵解轴在心肌修复中的核心作用，为开发靶向代谢的抗心衰药物提供了理论依据。

关键技术方法
研究采用左前降支冠状动脉（LAD）结扎法构建小鼠MI模型，通过腺病毒载体在梗死边缘区过表达GHSR-1a；利用免疫组化检测α-SMA⁺血管密度；采用Western blot分析FGF-21、AMPK及糖酵解酶表达；通过Matrigel基质胶实验评估内皮细胞成管能力。

主要研究结果

1. GHSR-1a过表达改善心梗后心室重构
   尽管梗死面积无统计学差异，Ad-GHSR-1a组小鼠梗死区室壁厚度显著增加（P<0.01），提示GHSR-1a可能通过非直接减容机制保护心脏结构。

2. 腺病毒GHSR-1a促进血管新生
   术后第7天，过表达组α-SMA⁺血管密度较MI组显著提升，同时梗死边缘区FGF-21水平异常升高，暗示二者存在功能关联。

3. 糖酵解激活是血管新生的关键
   Ghrelin处理显著上调内皮细胞HK2、PFKFB3等糖酵解酶表达，增强细胞外酸化率（ECAR）。值得注意的是，FGF-21敲除可完全阻断Ghrelin的促血管生成效应，证实该通路依赖FGF-21介导的代谢重编程。

结论与意义
这项研究首次阐明Ghrelin/GHSR-1a通过FGF-21/AMPK轴激活内皮细胞糖酵解，进而驱动心肌梗死后血管新生的分子机制。特别值得注意的是，研究者发现GHSR-1a调控的FGF-21表达具有时空特异性——仅在梗死第7天的边缘区显著升高，这为临床干预时间窗的选择提供了重要参考。从转化医学角度看，该研究不仅拓展了Ghrelin心血管保护作用的代谢维度，更为开发靶向GHSR-1a-FGF-21-糖酵解轴的促血管生成疗法奠定了理论基础。未来研究可进一步探索如何通过药物组合（如Ghrelin类似物联合PFKFB3激活剂）优化缺血性心脏病的代谢治疗策略。