综述：MAO抑制剂治疗难治性抑郁症：重新审视先驱药物的现代视角

（编辑推荐）本综述系统梳理了单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）在难治性抑郁症（TRD）治疗中的历史沿革与当代价值，强调其作为三线药物的未充分开发潜力。通过解析MAO-A/B异构体特异性、酪胺反应机制及联合治疗策略，为临床优化TRD治疗方案提供循证依据，尤其针对伴焦虑症状（如惊恐障碍）和非典型抑郁（AD）亚型患者。

　　

引言

20世纪50年代，单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）作为首个抗抑郁药物类别革新了精神障碍的药物治疗。尽管当前指南将其列为难治性抑郁症（TRD）的三线选择，但临床使用率显著不足。争议主要源于其潜在严重不良反应，但随着作用机制明确，这些风险已变得可预测和预防。重新研究MAOIs的药理学对重度抑郁患者及多次治疗失败者具有重要意义。

MAOIs药理学基础

MAOIs通过抑制单胺氧化酶（MAO）活性发挥抗抑郁作用。MAO分为MAO-A和MAO-B两种异构体，分别由X染色体上不同基因编码。MAO-A主要分布于脑、肠道和胎盘，选择性代谢血清素（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）；MAO-B则富集于血小板和基底节，偏好降解多巴胺（DA）。不可逆抑制剂如反苯环丙胺（tranylcypromine）、苯乙肼（phenelzine）需等待新酶合成才能恢复活性。

酪胺反应是限制MAOIs应用的关键因素。酪胺经肠道吸收后触发囊泡去甲肾上腺素释放，导致高血压危象。1960年代因奶酪等富含酪胺食物引发的中风事件使MAOIs使用锐减，但现代低酪胺饮食策略已大幅降低风险。

风险最小化策略

TRD患者使用MAOIs需严格遵循转换方案：停用SSRIs/SNRIs后需5个半衰期洗脱期（氟西汀需10周）。维生素B₆补充可预防苯乙肼相关外周水肿。反苯环丙胺因结构类似苯丙胺，在超剂量（120-600 mg/天）时可能引发依赖，但其神经保护作用（如抗氧化应激）正被深入研究。

非典型抑郁的核心地位

DSM-5将非典型抑郁（AD）定义为具有情绪反应性伴植物神经症状反转（过度睡眠、食欲亢进）的亚型。哥伦比亚大学研究证实MAOIs对AD疗效显著优于三环类抗抑郁药（TCAs）：苯乙肼治疗AD缓解率达67%，而丙米嗪（imipramine）无效。STAR*D研究显示18.1%抑郁症患者符合AD标准，女性占比高达70%。

TRD治疗证据

网络荟萃分析显示苯乙肼疗效优于所有其他抗抑郁药。反苯环丙胺在TRD中总体应答率58%（LogOR=2），高剂量（90-170 mg/天）对多药抵抗患者尤其有效。STAR*D第四阶段试验中，反苯环丙胺（36.9 mg/天）与米氮平+文拉法辛联用疗效无统计学差异，但30%患者因洗脱期导致治疗时长不足。

创新联合治疗方案

• 三环类联用：阿米替林（150 mg）通过抑制酪胺摄取降低血压风险，与反苯环丙胺（80 mg）联用4周后76%患者应答，9年随访无复发。
• 多巴胺能药物：普拉克索（pramipexole）联合司来吉兰透皮贴剂使对多种MAOIs无效患者获得6个月缓解。
• 氯胺酮：静脉S-氯胺酮（75 mg）与反苯环丙胺联用显示抗自杀效应，加拿大研究66次联用未出现高血压急症。
• 非典型抗精神病药：阿立哌唑增强反苯环丙胺（160 mg/天）疗效，快速改善多药抵抗症状。

绝对禁忌组合包括所有SSRIs/SNRIs、哌替啶、右美沙芬等可能引发5-HT毒性（ST）的药物。ST表现为高热、肌阵挛、意识障碍三联征，需与恶性综合征鉴别。

临床实践启示

MAOIs在TRD治疗中不应被视为最后选择。苯乙肼和反苯环丙胺对伴焦虑症状（如惊恐障碍）的AD患者具有独特优势。现代改良饮食方案（非绝对禁酪胺）和剂量滴定（苯乙肼45-90 mg/天，反苯环丙胺20-60 mg/天）已显著提高安全性。在电休克治疗（ECT）前考虑MAOIs，尤其适用于非紧急病例。

未来方向

需开展MAOIs长期疗效研究，特别是对生物标志物（如MAO-B活性随年龄增长）的精准化应用。制药界对MAOIs的冷遇与TRD患者需求间存在巨大鸿沟，亟需政策引导和学术推动。