内皮源性C型利钠肽(CNP)通过调控NPR-B/NPR-C双通路抑制肺动脉高压的发病机制

本研究针对肺动脉高压(PH)缺乏靶向心肌重塑治疗方案的问题，通过构建内皮特异性(ecCNP-/-)、心肌特异性(cmCNP-/-)CNP敲除及NPR-C-/-小鼠模型，结合SuHx(缺氧+SU5416)诱导的PH模型，首次揭示内皮源性CNP通过激活NPR-B(调控肺血管张力)和NPR-C(抑制右心室纤维化)双受体通路发挥心血管保护作用。外源性CNP输注可显著降低右心室收缩压(RVSP)并上调BMPR2/Smad信号，为PH治疗提供新靶点。

　　

肺动脉高压(PH)被称为"心血管领域的癌症"，5年死亡率高达50%，其核心病理特征包括肺血管重塑、肺动脉压力升高和右心室衰竭。尽管现有血管扩张剂能缓解症状，但缺乏针对血管重塑和心肌纤维化的有效治疗手段。C型利钠肽(CNP)作为内皮源性调节分子，在体循环中已被证实具有调控血管张力、抑制平滑肌增殖等多重作用，但其在肺循环中的生理病理角色仍属未知。

英国伦敦玛丽女王大学(Queen Mary University of London)的研究团队通过构建三种转基因小鼠模型：内皮特异性CNP敲除(ecCNP^-/-)、心肌特异性CNP敲除(cmCNP^-/-)和全球性NPR-C敲除(NPR-C^-/-)，结合经典的SuHx模型(缺氧+血管内皮生长因子受体拮抗剂SU5416)，系统研究了CNP/NPR信号轴在PH发生发展中的保护作用。研究首次揭示内皮源性CNP通过双重受体机制——NPR-B介导肺血管舒张、NPR-C抑制右心室纤维化——构成对抗PH的天然防御体系。相关成果发表在《Pharmacological Research》。

关键技术方法包括：1) 采用超声心动图评估右心室功能参数如三尖瓣环位移(TAPSE)；2) 右心导管测量右心室收缩压(RVSP)；3) 免疫组化分析肺小动脉肌化程度(α-SMA染色)；4) 天狼星红染色定量右心室胶原沉积；5) qPCR检测BMPR2/Smad等信号分子表达；6) 使用渗透泵持续输注CNP进行干预研究。

主要研究结果如下：

3.1. CNP/NPR信号紊乱是PH的显著特征
在SuHx模型和慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)患者中，肺组织和右心室的CNP、NPR-B/NPR-C表达均显著失调。特别值得注意的是，CTEPH患者术后右心室CNP表达回升，而NPR-C表达下降，提示CNP系统参与压力负荷适应的动态调节。

3.2. 内皮CNP缺失加剧PH进展
ecCNP^-/-小鼠在SuHx刺激下表现出更严重的RVSP升高(↑28%)、肺小动脉肌化(↑40%)和右心室纤维化，伴随TGF-β1、纤维连接蛋白等促纤维化因子表达上调。这证实内皮源性CNP是抵抗PH的第一道防线。

3.3. NPR-B/NPR-C介导血管舒张功能受损
离体血管实验显示，SuHx使CNP和NPR-C选择性激动剂cANF^4-23的舒张效应分别降低65%和90%，与肺组织NPR-B/NPR-C表达下调相吻合，表明PH状态下CNP信号通路存在"受体脱敏"现象。

3.4. NPR-C缺失特异性加重右心病变
NPR-C^-/-小鼠表现出独特的"选择性表型"：右心室肥厚(RV/[LV+S]比值↑35%)和纤维化程度加剧，但肺血管压力和重塑无变化，揭示NPR-C主要通过非cGMP依赖途径保护心肌。

3.5. 心肌CNP缺失意外产生保护效应
cmCNP^-/-小鼠在SuHx刺激下RVSP反降低15%，机制可能与代偿性CNP上调有关。这一发现提示不同细胞来源的CNP在PH中可能发挥相反作用。

3.6. CNP治疗重塑BMPR2/Smad信号
外源性CNP输注不仅使RVSP降低32%，更显著上调肺组织BMPR2表达(↑3.5倍)和Smad1/5/8磷酸化水平，同时抑制TGF-β1等促纤维化因子，证实其具有多靶点治疗潜力。

这项研究首次绘制出CNP/NPR信号轴在PH中的精细调控图谱：内皮细胞释放的CNP如同"分子守护者"，通过NPR-B维持肺血管稳态，又通过NPR-C遏制右心室不良重构。特别值得注意的是，CNP治疗能重建BMPR2/Smad信号平衡，这为开发靶向肺血管重塑和心肌纤维化的新一代PH药物提供了理论依据。相较于现有单靶点药物，CNP类似物或NPR-C选择性激动剂可能带来"一箭双雕"的治疗效果——既降低肺动脉压力，又保护右心功能。研究还提示监测血浆NT-proCNP水平可能成为评估PH预后的生物标志物。这些发现为破解PH治疗困境提供了全新视角，也为其他心血管疾病的机制研究提供了范式参考。