综述：柚皮素/柚皮苷的治疗作用及肠道菌群在其中的作用机制

这篇综述系统阐述了柚皮素(Naringenin)和柚皮苷(Naringin)与肠道菌群的双向互作机制及其在代谢疾病(如肥胖、NAFLD)、神经系统疾病、多囊卵巢综合征(PCOS)等疾病中的治疗潜力。文章重点解析了两种黄酮类化合物通过肠道菌群代谢产生的活性产物(如HPPA、SCFAs)及其调控的FXR/TGR5、AMPK/SIRT1/PGC-1α等关键通路，为开发基于"菌群-代谢物-宿主"互作的天然药物提供了新视角。

　　

引言

人类肠道菌群作为"第二基因组"，含有10¹⁴数量级的微生物，其稳态失衡与肥胖、IBDs、T2D等疾病密切相关。柚皮素和柚皮苷作为柑橘类水果中的主要黄酮类物质，因分子量大(272.25 g/mol)、水溶性差(~475 mg/L)导致口服生物利用度仅5-15%，而肠道菌群通过α-L-鼠李糖苷酶和β-葡萄糖苷酶将其转化为生物活性更高的代谢产物，形成独特的"前药-菌群-代谢物"作用网络。

柚皮素和柚皮苷的结构特性

两者均具有黄烷酮骨架(C15H12O5)，柚皮苷在C7位连接新橙皮糖基(葡萄糖-鼠李糖二糖)。这种糖基化差异导致二者在溶解度(柚皮苷1 mg/mL@40°C)和代谢路径上的显著不同。值得注意的是，肠道菌群特有的芳香环裂解酶能将柚皮素转化为3-(4'-羟基苯基)丙酸(HPPA)等小分子酚酸。

肠道菌群的代谢转化作用

特定菌株如真杆菌(Eubacterium ramulus)的NADH依赖性还原酶可催化C环裂解，而拟杆菌(Bacteroides fragilis)能介导去甲基化和脱羟基反应。宏基因组分析显示，双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳酸菌(Lactobacillus)通过产生β-葡萄糖苷酶，使柚皮苷的绝对生物利用度提升3-5倍。这种"菌群代谢放大器"效应解释了为何口服给药时，其药理活性远超体外预测。

菌群组成的调控效应

临床前研究证实，100 mg/kg剂量的柚皮苷干预可使肥胖模型鼠的Firmicutes/Bacteroidetes比值升高1.8倍，同时降低促炎菌群(如变形菌门Proteobacteria)丰度。值得注意的是，这种调控具有组织特异性：在NAFLD模型中，阿克曼菌(Akkermansia)的增殖与肝脏TG下降34%显著相关；而在PCOS模型中，玫瑰杆菌(Roseburia)的增加促使SCFAs产量提升2.1倍，通过激活AMPK通路改善胰岛素抵抗。

代谢疾病的治疗机制

在动脉粥样硬化模型中，柚皮苷通过抑制脱硫弧菌(Desulfovibrio)的生长，使血浆TMAO水平降低62%。分子对接模拟显示，菌群代谢产物HPPA能与FXR受体的Ligand-binding domain形成3个氢键，抑制CYP7A1表达，从而调控胆汁酸合成。这种"菌群-代谢物-核受体"的三元调控模式，为代谢疾病的干预提供了新靶点。

神经系统疾病的特殊作用

0.5%柚皮素饮食使实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠的帕拉普雷沃菌(Paraprevotellaceae)减少40%，同时脑内5-HT水平升高2.3倍。菌群来源的丁酸盐通过抑制NLRP3炎症小体，使小胶质细胞活化标记物IBA-1表达下调57%，证实了"肠-脑轴"的调控作用。

肿瘤治疗的辅助潜力

在卵巢癌模型中，柚皮苷与动物双歧杆菌(B. animalis NCU-01)联用，使顺铂耐药基因ERCC1表达降低81%。值得注意的是，这种协同效应与菌群产生的丁酸盐密切相关——其通过抑制TLR4/NF-κB通路，使肿瘤组织IL-6水平下降72%。

未来展望

当前研究存在三个关键瓶颈：①临床转化证据不足，现有8项临床试验均未监测菌群变化；②代谢产物与靶点的直接作用证据缺乏；③对"肠-肺轴"的调控机制尚未探索。解决这些问题将推动黄酮类物质从营养补充剂向精准医疗药物的转变。