间歇性禁食通过调控肠道菌群改善难治性高血压的机制与临床研究

针对难治性高血压（RH）药物治疗效果不佳的临床难题，哈尔滨医科大学团队开展间歇性禁食（IF）干预研究，发现IF通过增加Akkermansia muciniphila和Adlercreutzia equolifaciens丰度，降低LPS和TMAO水平，提升SCFAs，显著改善血压控制。该研究为RH的非药物干预提供了新策略，发表于《Pharmacological Research》。

　　

高血压是全球心血管疾病的主要风险因素，而难治性高血压（Resistant Hypertension, RH）患者即使使用三种以上降压药物仍无法有效控制血压，其心血管事件风险显著增加。传统治疗手段面临瓶颈，亟需探索新型干预策略。近年来，肠道菌群与代谢产物的调控作用成为研究热点，间歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）作为潜在干预方式，但其对RH的作用机制尚不明确。

哈尔滨医科大学附属第一医院的研究团队通过临床与动物实验相结合的方式，首次揭示了IF通过重塑肠道菌群改善RH的机制。研究发现，2周的IF（16小时禁食/8小时进食）显著降低RH患者血压，同时伴随肠道菌群中Akkermansia muciniphila和Adlercreutzia equolifaciens的丰度增加。这些变化与血浆脂多糖（LPS）、三甲胺-N-氧化物（TMAO）水平下降，以及短链脂肪酸（SCFAs）水平升高相关。研究进一步通过粪菌移植（FMT）实验证实，耐药性高血压表型可通过肠道菌群传递，而补充A. muciniphila能逆转这一现象。该成果发表于《Pharmacological Research》，为RH治疗提供了微生物组靶向干预的新思路。

关键技术方法包括：1）临床队列研究（15例RH患者IF干预）；2）自发性高血压大鼠（SHRs）模型构建与药物耐药性分层；3）16S rRNA测序与宏基因组学分析；4）靶向代谢组学（GC-MS/MS检测SCFAs、TMAO等）；5）粪菌移植（FMT）功能验证。

研究结果
间歇性禁食降低难治性高血压患者血压
IF干预21天后，RH患者收缩压和舒张压分别平均降低18 mmHg和10 mmHg，伴随血浆肾素、醛固酮和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平下降。值得注意的是，体重和血脂参数未显著改变，提示血压改善独立于代谢调控。

肠道菌群重塑与代谢物变化
IF显著提升患者肠道中A. muciniphila（3.2倍）和A. equolifaciens（2.1倍）丰度。菌群变化与血浆TMAO（降低37%）、LPS（降低29%）负相关，与丁酸（增加52%）、丙酸（增加41%）等SCFAs正相关。动物实验证实，IF可恢复耐药性SHRs对氨氯地平的敏感性。

粪菌移植验证菌群功能
将耐药SHRs的肠道菌群移植至受体大鼠后，后者血压升高且对药物反应性降低。相反，补充A. muciniphila（1×10⁹ CFU/天）可使SHRs收缩压降低24 mmHg，并显著提升SCFAs水平。

A. muciniphila的临床转化价值
RH患者口服A. muciniphila（1亿CFU/天）21天后，血压降幅与IF组相当，且TMAO、LPS水平同步改善，证实其作为益生菌疗法的潜力。

结论与意义
该研究首次构建了"IF-肠道菌群-代谢物-血压调控"的完整机制链条：IF通过富集A. muciniphila等有益菌，减少促炎因子LPS/TMAO，增加保护性SCFAs，从而增强降压药物敏感性。这一发现为RH治疗提供了两种可临床转化的方案——IF饮食模式与A. muciniphila补充剂，尤其适合代谢综合征合并RH的患者群体。

研究创新性体现在三方面：1）阐明菌群介导IF降压效果的分子机制；2）确立A. muciniphila作为RH生物标志物和治疗靶点；3）提出"菌群-药物互作"调控新范式。未来需扩大样本量验证长期疗效，并探索SCFAs（如丁酸）的直接干预价值。该成果为心血管领域"微生物组精准医疗"的发展奠定了重要基础。