芒果苷通过阻断STAT3 Lys591介导的核转位抑制血管紧张素II诱导的腹主动脉瘤

腹主动脉瘤(AAA)是一种致死性血管疾病，目前缺乏有效药物治疗。南京大学医学院附属鼓楼医院团队研究发现，芒果苷通过靶向STAT3-KLF5轴，抑制血管平滑肌细胞(VSMC)表型转换和凋亡，显著减轻Ang II诱导的AAA形成。该研究首次揭示芒果苷直接结合STAT3的Lys591位点，阻断其Tyr705磷酸化、二聚化和核转位，为AAA治疗提供了新型天然候选药物。

　　

腹主动脉瘤（AAA）被称为人体内的"定时炸弹"，这种血管壁局部扩张性疾病一旦破裂，死亡率高达80%。令人担忧的是，目前临床上除了高风险的手术干预外，几乎没有任何有效的药物治疗方案。更棘手的是，AAA的发病机制复杂，涉及血管平滑肌细胞（VSMC）功能紊乱、细胞外基质降解和慢性炎症等多重因素，这使得药物靶点的选择变得异常困难。

南京大学医学院附属鼓楼医院的研究团队将目光投向了天然化合物芒果苷（Mangiferin）。这种存在于芒果树叶中的生物活性黄酮类化合物，此前已被证明具有抗炎和心血管保护作用。研究人员敏锐地发现，芒果苷可能通过调控VSMC这一AAA发病的核心环节发挥作用，但其具体分子机制尚不明确。

研究团队采用多学科交叉的研究策略，首先在ApoE^-/-小鼠中建立Ang II诱导的AAA模型，通过超声检测、组织染色等技术评估芒果苷的治疗效果。体外实验则分离培养原代大鼠主动脉平滑肌细胞（RASMCs）和人主动脉平滑肌细胞（HASMCs），研究芒果苷对VSMC表型转换和凋亡的影响。机制研究方面，运用RNA测序、分子对接、表面等离子共振（SPR）和细胞热转移实验（CETSA）等技术，深入解析芒果苷的作用靶点。

研究结果显示，高剂量芒果苷（50 mg/kg/d）显著降低AAA发生率，减小主动脉最大直径，提高小鼠存活率。组织学分析显示，芒果苷减轻了主动脉扩张和弹性纤维断裂。体外实验证实，芒果苷预处理可逆转Ang II诱导的VSMC从收缩表型向合成表型的转变，并抑制细胞凋亡。

分子机制研究发现，芒果苷直接结合STAT3蛋白的SH2结构域，特别是与Lys591形成氢键。这种结合抑制了STAT3 Tyr705位点的磷酸化，阻碍其二聚化和核转位，进而抑制转录因子KLF5的表达。值得注意的是，STAT3激活剂Colivelin或KLF5过表达均可抵消芒果苷的保护作用，证实STAT3-KLF5信号轴是芒果苷发挥作用的关键通路。

这项发表在《PhytoKeys》的研究具有多重重要意义：首次阐明芒果苷通过靶向STAT3-KLF5轴治疗AAA的分子机制；发现STAT3 Lys591是一个全新的药物作用位点；为AAA治疗提供了具有明确靶点的天然候选药物。研究采用的"天然化合物-明确靶点-疾病治疗"模式，也为其他心血管药物的开发提供了新思路。

从临床转化角度看，芒果苷作为天然化合物具有安全性高、副作用小的优势。但研究人员也指出，未来需要进一步优化芒果苷的纯度和给药方式，提高其生物利用度。此外，研究仅使用雄性动物模型，未能考察性别差异对药效的影响，这也是后续研究需要完善的方向。这项研究为开发靶向STAT3-KLF5通路的AAA治疗药物奠定了重要基础，展现出良好的临床转化前景。