倍半萜内酯Estafiatin通过调控IL-1β产生抑制脓肿分枝杆菌感染的炎症反应

针对脓肿分枝杆菌(M. abscessus)感染引发的过度炎症反应，研究人员发现倍半萜内酯Estafiatin(EST)能特异性抑制NLRP3炎症小体激活，降低IL-1β、TNF-α等促炎因子水平，改善肺部病理损伤且不影响细菌清除。该研究为开发宿主导向疗法(HDT)提供了新思路。

　　

脓肿分枝杆菌作为非结核分枝杆菌中的"顽固分子"，正成为囊性纤维化等慢性肺病患者的噩梦。这种存在于自来水系统和土壤中的病原体，不仅对多种抗生素天然耐药，更擅长通过NLRP3炎症小体(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing 3)过度激活免疫系统，导致IL-1β等促炎因子泛滥，形成"杀敌一千自损八百"的炎症风暴。传统抗生素治疗往往收效甚微，而单纯抑制免疫又可能造成感染扩散，这种两难境地促使科学家将目光转向既能控制炎症又不影响抗菌能力的宿主导向疗法。

全南大学的研究团队将研究焦点投向植物界天然存在的"消炎能手"——倍半萜内酯类化合物。这类源自菊科植物的活性成分，以其特有的α-亚甲基-γ-内酯结构，能像"分子扳手"般精准调节炎症通路。其中从墨西哥蒿(Artemisia mexicana)分离得到的Estafiatin(EST)，既往研究显示其在败血症模型中具有显著的抗炎效果，但其对分枝杆菌感染的作用仍是未解之谜。

研究人员采用多维度研究策略：通过LPS预刺激的骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)建立体外感染模型，结合qPCR和ELISA检测细胞因子表达；利用Western blot分析NLRP3炎症小体关键蛋白；构建小鼠肺部感染模型评估组织病理学改变；并借助IL-1β基因敲除小鼠验证作用靶点。

【Estafiatin抑制巨噬细胞的炎症反应】实验显示，1-4 μM EST处理可显著降低M. abscessus感染的巨噬细胞中TNF-α、IL-6 mRNA表达水平，但对细菌吞噬和胞内增殖无影响。特别值得注意的是，EST能选择性抑制LPS预刺激引发的caspase-1剪切和IL-1β成熟，这种"精准刹车"作用提示其可能靶向NLRP3炎症小体激活的下游环节。

【动物模型验证治疗效果】小鼠实验中，腹腔注射EST以剂量依赖方式减轻肺部炎症浸润和病理损伤，使肺匀浆中IL-1β水平降低达67%，IL-17下降52%。流式细胞术证实肺泡巨噬细胞中IL-1β⁺细胞比例显著减少。尤为关键的是，这种保护作用在IL-1β缺陷小鼠中完全消失，如同"钥匙与锁"的关系证实了IL-1β信号的核心地位。

【安全性与机制探讨】组织学评估显示，EST治疗未引起肝、脾、肾等器官的毒性损伤。机制上，EST可能通过干扰NLRP3炎症小体组装或抑制NF-κB/MAPK通路上游信号，阻断IL-1β前体的转录和加工，这种"双管齐下"的作用模式使其既能控制细胞因子风暴，又避免免疫抑制导致的感染恶化。

这项发表在《PhytoKeys》的研究首次揭示EST通过调控NLRP3/IL-1β轴缓解M. abscessus感染的过度炎症，为临床治疗提供了"免疫调节-抗感染"并重的新思路。其价值在于：①突破现有抗生素治疗瓶颈，开辟宿主导向治疗新途径；②阐明植物活性成分的精确免疫调节靶点；③为开发保留抗菌免疫功能的抗炎药物提供先导化合物。未来研究可进一步优化EST的给药方案，并探索其与其他抗生素的协同效应，推动其向临床转化。