磺胺多辛希夫碱衍生物及其金属配合物的设计合成与抗感染活性研究

为应对疟原虫对磺胺类药物日益严重的耐药性问题，研究人员设计合成了两种新型磺胺多辛希夫碱配体(SB-1/SB-2)及其Co2+/Cu2+/Fe2+/Mn2+/Ni2+/Zn2+配合物。通过FT-IR/NMR/UV-Vis表征和DFT计算证实结构，发现[Zn(SB-1)2(H2O)2]和[Mn(SB-2)2(H2O)2]对革兰氏阳性/阴性菌表现出最强抑制活性，为开发新型抗疟药物提供了新思路。

　　

疟疾作为由疟原虫引起的致命性疾病，每年导致全球数亿人感染，其中恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)是最危险的病原体。尽管磺胺类药物如磺胺多辛(Sulfadoxine)通过抑制二氢蝶酸合酶(DHPS)阻断疟原虫叶酸合成途径曾发挥重要作用，但日益严重的耐药性问题使其临床疗效大幅降低。耐药性主要源于DHPS基因突变，这迫使科研人员必须开发结构改良的新型抗疟药物。

在此背景下，研究人员将目光投向了具有广泛生物活性的希夫碱(Schiff base)化合物。这类含有亚胺基团(C=N-)的化合物不仅能与过渡金属形成稳定配合物，其金属配合物还往往表现出增强的抗菌、抗癌等药理活性。特别值得注意的是，金属配合物可能通过多重机制发挥作用，包括靶向抑制关键酶和诱导活性氧(ROS)产生，这为克服现有药物耐药性提供了新思路。

为验证这一设想，研究人员设计合成了两种结构新颖的磺胺多辛希夫碱衍生物：SB-1（由磺胺多辛与2-羟基苯甲醛缩合）和SB-2（由磺胺多辛与2-羧基苯甲醛缩合），并进一步制备了其与Co(II)、Cu(II)、Fe(II)、Mn(II)、Ni(II)、Zn(II)的金属配合物。研究采用实验与理论计算相结合的策略，通过多种表征手段确认结构，系统评价了抗菌活性，并深入探讨了构效关系。相关成果发表在《Results in Chemistry》期刊上。

研究主要采用了以下关键技术方法：1）通过核磁共振(¹H/¹³C NMR)和红外光谱(FT-IR)表征配体及配合物结构；2）采用密度泛函理论(DFT)计算优化几何构型并预测电子性质；3）运用时间依赖密度泛函理论(TD-DFT)模拟紫外-可见吸收光谱；4）通过琼脂孔扩散法测定抗菌活性；5）利用分子对接技术研究配合物与DHPS的相互作用模式。

研究结果部分：

1. 合成与表征
   成功合成两种希夫碱配体SB-1和SB-2及其金属配合物。元素分析和光谱数据证实了目标化合物的结构，其中金属与配体通过亚胺氮原子和酚氧/羧酸氧原子形成配位键。FT-IR显示亚胺特征峰在配合物中发生位移，证实了配位作用。

2. 稳定性分析
   DFT计算表明，Fe(II)与两种配体形成的配合物最稳定，其中Fe-SB-2配合物的形成能最低(-137 kcal/mol)。而Zn(II)和Mn(II)配合物虽然稳定性稍逊，但表现出更优异的生物活性。

3. 光谱性质
   UV-Vis光谱显示所有配合物在300-700 nm有特征吸收，主要归属为n→π和π→π跃迁。Zn-SB-1配合物在456 nm处有最强吸收，这与实验测定结果吻合。

4. 抗菌活性
   琼脂扩散法测试显示：[Zn(SB-1)₂(H₂O)₂]对大肠杆菌(E. coli)抑制直径达30 mm，[Mn(SB-2)₂(H₂O)₂]对金黄色葡萄球菌(S. aureus)抑制直径达26 mm，显著优于母体药物。

5. 分子对接
   对接研究表明[Mn(SB-2)₂(H₂O)₂]与DHPS结合能最低(-10.6 kcal/mol)，主要与MET-1、HIS-14等关键氨基酸残基相互作用，这与其卓越的抗菌活性一致。

6. ROS机制
   理论分析指出Mn(II)配合物可能通过Fenton样反应产生活性氧(ROS)，而Zn(II)配合物则可能通过抑制细菌抗氧化系统间接诱导氧化应激，这为理解其抗菌机制提供了新视角。

研究结论与意义：
该工作成功开发了基于磺胺多辛的新型希夫碱金属配合物抗菌剂，其中[Mn(SB-2)₂(H₂O)₂]和[Zn(SB-1)₂(H₂O)₂]表现出最优异的抗菌性能。通过多学科交叉的研究策略，不仅阐明了配合物的结构特征和电子性质，还揭示了其可能的双重作用机制——既保留了对DHPS的靶向抑制能力，又通过金属中心介导的ROS途径增强杀菌效果。

这项研究的创新性主要体现在：1）首次将磺胺多辛结构改造为希夫碱配体并系统研究其金属配合物；2）通过理论计算准确预测了配合物的稳定性和活性趋势；3）发现了Mn(II)配合物独特的抗菌优势，为开发基于氧化应激策略的新型抗菌剂提供了重要参考。这些发现不仅对解决抗疟药耐药性问题具有重要价值，其研究思路也可推广至其他抗菌药物的开发中。

未来研究可进一步优化配合物结构，提高选择性；深入探究ROS产生的分子机制；并开展体内药效学和毒理学评价，推动这类化合物向临床应用转化。这项工作为开发多机制协同作用的下一代抗菌药物开辟了新途径。