综述：宿主-微生物群相互作用在泌尿生殖系统肿瘤免疫治疗中的研究

这篇综述系统阐述了肠道及泌尿系统特异性微生物群通过代谢调控（如SCFAs）、免疫细胞功能重塑（如Treg、MDSCs）和炎症信号网络（如TLR4/AhR通路）影响肿瘤免疫微环境（TIME），进而调控免疫检查点抑制剂（ICIs）在膀胱癌、肾细胞癌等泌尿肿瘤中的疗效与安全性，为靶向微生物组（如FMT、工程菌）的精准免疫治疗提供了新视角。

　　

Abstract

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在膀胱癌、肾细胞癌和前列腺癌等泌尿生殖系统肿瘤治疗中取得突破，但患者应答率低、耐药性及免疫相关不良反应（irAEs）仍是重大挑战。作为人体“第二基因组”，肠道微生物群通过代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、次级胆汁酸）和免疫调节通路（如TLR4/AhR）重塑肿瘤免疫微环境（TIME），显著影响ICIs疗效。泌尿系统特异性微生物群（如尿路上皮菌群）亦通过局部免疫调控参与这一过程。

Introduction

泌尿生殖系统肿瘤占全球癌症负担的显著比例，其中前列腺癌是男性第二大恶性肿瘤。尽管PD-1/PD-L1抑制剂取得进展，但“免疫荒漠”型TIME导致前列腺癌固有耐药，仅20-30%膀胱癌患者对ICIs持续应答。研究表明，肠道微生物群通过“肠-泌尿轴”循环代谢物调控全身免疫，而低生物量的泌尿菌群（如乳酸杆菌Lactobacillus）则通过SCFAs影响局部免疫。

Host-Microbiota Crosstalk in the Genitourinary System

泌尿系统独特的低生物量微生物生态系统（如膀胱中的Streptococcus）通过黏膜屏障和代谢网络与宿主互作。例如，肠道菌群代谢产物次级胆汁酸可通过血液循环调控肾脏免疫细胞分化，而尿路菌群失调可能通过细菌外毒素促进前列腺癌进展。

The Role of Microbial Communities in Shaping the TIME

微生物群通过三重机制调控TIME：

1. 代谢调控：SCFAs促进CD8⁺T细胞浸润，次级胆汁酸激活AhR通路抑制Treg；
2. 免疫重塑：A. muciniphila增强PD-1抑制剂响应，而Enterococcus属菌群可能诱发irAEs；
3. 分子信号：TLR4激活促炎通路，MDSCs通过IL-10分泌抑制抗肿瘤免疫。

Microbiota Dependence Modulation in the Efficacy of ICIs

肾细胞癌患者肠道A. muciniphila丰度与PD-1疗效正相关，而抗生素使用可降低ICI响应率。膀胱癌中，尿路上皮菌群通过调控IFN-γ信号影响TIME可塑性。

Microbiota Transplantation and Repair

粪菌移植（FMT）在逆转ICI耐药和缓解irAEs中展现潜力。例如，一例PD-1/CTLA-4联合治疗诱发结肠炎的膀胱癌患者，经FMT后症状完全缓解。合成生物学工程菌（如产IL-15的E. coli）正进入临床试验。

Key Challenges

泌尿菌群低生物量导致测序偏差，且肿瘤异质性影响个体化干预。新型单细胞测序和空间转录组技术有望突破这一瓶颈。

Conclusion

靶向微生物-免疫轴（如FMT、工程益生菌）为精准免疫治疗提供新策略，但需解决菌群动态性和标准化制备等挑战。未来需结合多组学技术探索个体化微生物标志物。