基于溴二氟乙酸实现N-杂环及药物分子的高效脱芳构二氟甲基化新策略

针对N-杂环化合物选择性N-二氟甲基化(N-difluoromethylation)的合成难题，研究人员开发了室温下以K2CO3催化溴二氟乙酸(bromo(difluoro)acetic acid)的新型转化体系，成功制备45种含亚胺基团的Het–NCF2H化合物，实现克级规模制备并拓展至药物分子修饰，为构建Fsp3-富集骨架提供高效方案。

　　

在药物研发领域，N-杂环结构如同"分子骨架"般广泛存在于各类药物分子中，其选择性修饰直接关系到药物活性的精准调控。然而，如何在这些"骨架"上高效引入二氟甲基(CF₂H)这一"魔法官能团"——既能显著改善药物代谢稳定性又可调节亲脂性的关键基团，始终是合成化学家面临的重大挑战。传统方法往往受限于过渡金属催化剂的使用、苛刻反应条件或底物范围狭窄等问题，使得N-杂环的精准二氟甲基化成为制约新药开发的瓶颈。

研究人员另辟蹊径，以廉价易得的溴二氟乙酸作为"分子剪刀"，在温和的室温条件下实现了N-杂环化合物的脱芳构二氟甲基化(dearomative difluoromethylation)。这项发表在《The Journal of Organic Chemistry》的研究，犹如为药物化学家们提供了一把"万能钥匙"——无需过渡金属参与，仅需碳酸钾(K₂CO₃)作为碱催化剂，就能高效构建含亚胺结构的Het–NCF₂H化合物。更令人振奋的是，该方法展现出惊人的底物普适性，成功应用于45种复杂分子的修饰，甚至能在某些N-杂环上同时引入两个CF₂H基团。

关键技术方法包括：1）建立室温碱催化反应体系；2）开发克级放大(>50g)工艺；3）采用氢化脱氟(hydrodefluorinative reduction)一步法构建N-甲基化Fsp³-富集骨架；4）系统评估反应的选择性与官能团兼容性。

【底物范围拓展】研究证实吡啶、喹啉、异喹啉等含氮杂环均可高效转化，电子效应和空间位阻分析显示氮原子亲核性(nucleophilicity)是决定反应效率的关键因素。特别值得注意的是，该方法成功应用于抗疟药氯喹(chloroquine)等药物分子的后期修饰。

【机理探究】通过对照实验和中间体捕获，提出反应经历脱芳构化-二氟甲基化的串联过程。氮原子的孤对电子进攻溴二氟乙酸，引发脱羧形成关键的二氟甲基亚胺中间体。

【应用拓展】开发的氢化脱氟还原策略，可将产物进一步转化为具有重要药效团的N-甲基化Fsp³-富集结构，该转化在抗抑郁药帕罗西汀(paroxetine)类似物合成中展现出独特优势。

这项研究突破了传统二氟甲基化反应的限制，其创新性主要体现在三个方面：首先，首次实现N-杂环的脱芳构二氟甲基化，填补了该领域技术空白；其次，建立的过渡金属游离(transition metal-free)策略显著降低生产成本；最后，开发的克级放大工艺为工业化应用奠定基础。正如研究者强调，该方法不仅为药物分子结构优化提供了新工具，更为含氟药物的高效合成开辟了新途径。未来通过该方法构建的N-二氟甲基化化合物，有望在抗肿瘤、抗感染等药物研发中发挥重要作用。