基于吲哚-7-甲醛与乙烯基锍盐的Aza-Michael/环氧化多米诺反应高效构建复杂生物碱多环骨架

研究人员针对复杂生物碱多环骨架合成效率低、底物局限性大等问题，开发了吲哚-7-甲醛与乙烯基锍盐/烯基噻蒽鎓盐的Aza-Michael/环氧化级联反应新策略。该研究实现了50->99%收率的立体专一性合成，突破了传统方法对吲哚-2-甲醛底物的限制，为构建吡咯并喹啉及吡咯并[1,2-a]吲哚等药物优势骨架提供了普适性方案。

　　

在天然产物合成领域，复杂生物碱多环骨架因其显著的生物活性和结构多样性备受关注。传统合成方法常面临步骤冗长、立体控制困难等挑战，特别是对于含有吡咯并喹啉(pyrroloquinoline)和吡咯并[1,2-a]吲哚(pyrrolo[1,2-a]indole)等核心结构的化合物。这类结构广泛存在于抗肿瘤、抗疟疾等药物先导化合物中，但现有合成策略对吲哚醛底物的区域选择性限制较大，且难以兼顾高收率与立体专一性。

研究人员创新性地采用乙烯基锍盐(vinyl sulfonium salts)和烯基噻蒽鎓盐(alkenyl thianthrenium salts)作为关键试剂，与吲哚-7-甲醛(indole-7-carbaldehydes)通过Aza-Michael/环氧化(epoxidation)多米诺反应，成功构建了四环吲哚骨架。该反应表现出优异的底物普适性，收率跨越50%至>99%的宽范围，且能兼容传统方法难以处理的吲哚-2-甲醛(indole-2-carbaldehydes)底物。

关键技术包括：1）多组分一锅法级联反应优化；2）核磁共振与质谱联用的产物结构确证；3）X射线晶体学解析绝对构型。通过系统考察不同取代基的电子效应与空间位阻，建立了反应活性与底物结构的定量关系。

【反应机理研究】
通过动力学实验和中间体捕获，证实反应经历Michael加成形成烯胺中间体，随后分子内环氧化构建含氧杂环。密度泛函理论(DFT)计算揭示了硫叶立体效应对反应选择性的调控机制。

【底物拓展】
考察28种吲哚醛与15种硫盐的兼容性：①7-位吸电子基吲哚醛反应活性最高（收率>90%）；②噻蒽鎓盐可引入芳环多样性；③2-位取代吲哚醛成功构建螺环氧结构，突破传统区域选择性限制。

【应用价值】
该策略实现了以下突破：1）首次将Aza-Michael/环氧化串联反应用于构建含氮稠环；2）开发硫盐作为多功能合成子；3）为抗疟疾生物碱(+)-haouamine类似物的合成提供新路线。

这项发表于《The Journal of Organic Chemistry》的研究，通过巧妙的反应设计解决了生物碱合成中的关键瓶颈问题。其建立的"硫盐活化/环化"新范式，不仅丰富了杂环化学工具箱，更为快速构建结构多样的药物候选分子提供了高效路径。特别是对吲哚不同位点醛基的普适性活化策略，将推动相关天然产物全合成领域的创新发展。