糖皮质激素受体通过抑制ROS/COX-2/PGE2通路减轻尼古丁衍生物NNK诱导的肺上皮细胞炎症及侵袭

本研究针对烟草特异性致癌物NNK诱导的肺癌炎症机制，揭示糖皮质激素受体(GR)通过清除活性氧(ROS)抑制环氧合酶-2(COX-2)/前列腺素E2(PGE2)通路，从而阻断A549细胞侵袭的新机制，为靶向GR治疗吸烟相关肺癌提供理论依据。

　　

吸烟是肺癌发生的重要危险因素，其中烟草特异性亚硝胺NNK作为最强致癌物，能通过诱导炎症反应促进肿瘤发展。尽管已知环氧合酶-2(COX-2)/前列腺素E₂(PGE₂)通路在吸烟相关肺癌中起关键作用，但糖皮质激素受体(GR)在该过程中的调控机制尚不明确。这项发表在《Toxicology Letters》的研究，由国内研究人员团队开展，首次揭示了GR通过抑制ROS介导的COX-2/PGE₂通路，有效阻断NNK诱导的肺上皮细胞炎症和侵袭的分子机制。

研究采用A549人肺腺癌细胞系，通过qPCR检测基因表达、Western blot分析蛋白水平、荧光素酶报告基因系统评估启动子活性、流式细胞术测量ROS水平、Transwell实验评估细胞侵袭能力等关键技术。结果显示：1）地塞米松激活的GR能显著抑制NNK诱导的COX-2 mRNA和蛋白表达、启动子活性及PGE₂产生，该效应可被GR拮抗剂RU486逆转；2）NNK通过增加ROS水平激活COX-2表达，而抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能阻断此过程；3）GR通过清除ROS抑制NNK诱导的NF-κB转录活性；4）GR激活显著降低NNK促进的A549细胞侵袭能力。

研究结论表明，GR对NNK诱导的肺上皮细胞炎症和侵袭具有双重保护作用：一方面通过抑制ROS产生阻断COX-2/PGE₂炎症通路，另一方面直接抑制肿瘤细胞转移能力。该发现不仅阐明了GR在吸烟相关肺癌中的抗炎机制，更重要的是揭示了ROS/COX-2/PGE₂轴作为GR作用的关键靶点，为开发靶向GR的肺癌防治策略提供了新思路。值得注意的是，虽然NNK能通过DNA甲基化沉默GR表达，但本研究证实外源性激活GR仍能有效阻断其致癌效应，这为临床使用糖皮质激素防治吸烟相关肺部疾病提供了实验依据。