KCNQ1OT1/miR-140-5p/PTP4A3轴介导硫丹诱导血管内皮细胞迁移促进动脉粥样硬化的表观遗传机制

本研究揭示了有机氯农药硫丹通过KCNQ1OT1/miR-140-5p/PTP4A3轴调控血管内皮细胞迁移的新机制。研究人员发现硫丹通过上调lncRNA KCNQ1OT1作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miR-140-5p，解除其对PTP4A3的抑制作用，进而激活MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路，促进细胞迁移。该发现为环境污染物致心血管疾病提供了新的表观遗传学解释。

　　

在环境污染与心血管疾病关联性研究领域，有机氯农药硫丹（endosulfan）作为典型的持久性有机污染物（POPs），虽已被《斯德哥尔摩公约》列入禁用名单，但在部分发展中国家仍在使用。这种具有生物蓄积性的环境污染物可通过食物链进入人体，血液检测浓度可达0.69-176.2 μg/mL。既往动物实验证实硫丹暴露会导致血管内皮损伤和心脏毒性，流行病学研究也显示有机氯农药暴露人群心血管疾病风险显著升高。然而，硫丹致心血管损伤的具体分子机制，尤其是表观遗传调控层面仍存在重大知识空白。

针对这一科学问题，中国研究人员通过系统研究，首次揭示了硫丹通过KCNQ1OT1/miR-140-5p/PTP4A3轴调控血管内皮细胞迁移的表观遗传机制。这项发表在《Toxicology Letters》的重要研究，为理解环境污染物致动脉粥样硬化（atherosclerosis）提供了新的理论框架。

研究团队采用DNA微阵列筛选、双荧光素酶报告基因检测、RNA免疫共沉淀（RIP）、功能获得与缺失实验等关键技术，结合ApoE^-/-动脉粥样硬化小鼠模型验证。主要发现包括：

1. 差异基因筛选与验证
   通过DNA微阵列分析硫丹处理的HUVECs，发现PTP4A3在差异表达基因中上调幅度排名第五。实验证实硫丹（20 μM）可显著上调PTP4A3表达，同时激活PI3K/AKT和MAPK/ERK通路促进细胞迁移。

2. ceRNA调控网络解析
   生物信息学预测发现PTP4A3 3'-UTR和KCNQ1OT1均存在与miR-140-5p种子区互补序列。双荧光素酶报告实验证实三者存在直接结合关系，Anti-Ago2 RIP实验验证了KCNQ1OT1与miR-140-5p的体内结合。

3. 功能调控机制
   硫丹处理导致KCNQ1OT1和PTP4A3上调、miR-140-5p下调的"跷跷板"式变化。过表达miR-140-5p或沉默KCNQ1OT1均可抑制PTP4A3表达，阻断细胞迁移和信号通路激活，该效应可被PTP4A3过表达或miR-140-5p抑制所逆转。

4. 动物模型验证
   在ApoE^-/-动脉粥样硬化小鼠主动脉中，观察到与细胞实验一致的KCNQ1OT1/PTP4A3上调和miR-140-5p下调模式。

这项研究创新性地构建了"环境污染物-lncRNA-miRNA-mRNA-信号通路-细胞功能"的完整调控链条。从公共卫生角度，为评估硫丹等POPs的心血管风险提供了特异性生物标志物（KCNQ1OT1/miR-140-5p/PTP4A3轴）；从临床转化视角，为开发基于非编码RNA的心血管干预策略（如miR-140-5p模拟物或KCNQ1OT1抑制剂）奠定了理论基础。研究特别强调，尽管全球禁用十余年，硫丹仍通过环境残留持续威胁心血管健康，这一发现对完善环境污染防控政策具有重要启示意义。