蝎毒耐热合成肽通过调控Nrf-2通路缓解PM2.5暴露下内质网应激诱导的阿尔茨海默病神经元焦亡

针对PM2.5加剧阿尔茨海默病(AD)的机制不明问题，研究人员通过细胞和小鼠模型，揭示PM2.5通过抑制Nrf-2加重内质网应激(ER stress)和神经元焦亡(pyroptosis)，而蝎毒耐热合成肽(SVHRSP)可逆转这一损伤。该研究为AD的环境致病机制提供新靶点，并为SVHRSP的神经保护作用提供实验依据。

　　

随着空气污染问题日益严峻，PM_2.5对神经系统的危害逐渐引起学界关注。流行病学研究显示，长期暴露于PM_2.5环境会显著增加阿尔茨海默病(AD)的发病风险，但具体分子机制仍不明确。与此同时，传统中药蝎毒中的活性成分——蝎毒耐热肽(SVHRP)虽在抗炎和神经保护方面展现出潜力，但其对PM_2.5诱发的AD是否具有干预作用尚属未知。

大连医科大学的研究团队在《Toxicon》发表的最新研究中，首次揭示了PM_2.5通过抑制核因子E2相关因子2(Nrf-2)加重内质网应激(ER stress)，进而诱发神经元焦亡(pyroptosis)的分子通路，并证实人工合成的蝎毒耐热肽衍生物(SVHRSP)能有效阻断这一病理过程。该研究为环境因素诱发神经退行性病变提供了新机制解释，也为AD的药物研发开辟了新思路。

研究采用PC12和HT22神经元细胞系构建AD体外模型，并通过立体定位注射Aβ_25-35蛋白建立AD小鼠模型。关键技术包括：CCK-8法检测细胞活力、Western blot分析关键蛋白表达、qPCR检测基因转录水平、Morris水迷宫评估认知功能，以及通过检测丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)水平评估氧化应激状态。

PM_2.5暴露加剧AD模型神经元内质网应激和焦亡
实验显示，300μg/mL PM_2.5处理显著上调内质网应激标志物GRP78和ATF-4的表达，同时激活焦亡执行蛋白GSDMD的切割。在Aβ_25-35诱导的AD细胞模型中，PM_2.5使IL-1β分泌量增加2.3倍，证实其协同加重神经炎症。

SVHRSP通过Nrf-2通路发挥神经保护作用
20μg/mL SVHRSP处理可逆转PM_2.5诱导的Nrf-2表达抑制，使SOD活性恢复至对照组的85%，同时降低MDA水平42%。在动物实验中，SVHRSP治疗组小鼠逃避潜伏期缩短56%，平台穿越次数增加3.2倍，显著改善空间记忆。

讨论与意义
该研究首次阐明PM_2.5通过"Nrf-2抑制→氧化应激→ER stress→焦亡"级联反应加速AD进展的机制。特别值得注意的是，SVHRSP通过多靶点调控发挥作用：既抑制NADPH氧化酶活性减少自由基产生，又调节小胶质细胞极化平衡，还能直接促进突触生长。这种多通路协同作用的特点使其相比单一靶点药物更具治疗优势。从转化医学角度看，研究不仅为AD的环境预防提供理论依据，也为开发基于天然活性肽的神经保护剂奠定基础。作者Yong Zhang、Dongsheng Li等特别指出，SVHRSP良好的血脑屏障穿透性和低毒性是其临床转化的重要优势。