基于三组分连续偶联反应的3-芳烯酰基四酸库设计与合成及其抗MRSA活性研究

研究人员开发了一种通过新型碘乙烯二氧杂环酮、芳基硼酸和保护氨基酸的三组分连续偶联反应，高效合成3-芳烯酰基四酸类化合物的新方法。该方法在室温下通过Suzuki-Miyaura偶联构建6-取代二氧杂环酮中间体，经热解生成酰基烯酮后与保护氨基酸反应，最终通过Lacey-Dieckmann环化获得目标产物。所获化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)展现出显著抗菌活性，为抗耐药菌药物研发提供了新思路。

　　

在抗生素耐药性危机日益严峻的背景下，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)已成为临床治疗中最棘手的超级细菌之一。传统抗生素的失效促使科学家不断寻找具有新颖骨架的抗菌化合物。3-芳烯酰基四酸类物质因其独特的结构特征和生物活性，近年来受到药物化学家的广泛关注。然而，现有合成方法普遍存在步骤繁琐、底物范围有限等问题，严重制约了该类化合物的结构多样性探索和生物活性研究。

研究人员创新性地设计了一种基于三组分连续偶联的高效合成策略。该方法的核心在于巧妙利用新型碘乙烯二氧杂环酮作为关键中间体。首先在室温条件下，通过钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，使碘乙烯二氧杂环酮与各类芳基硼酸高效结合，构建结构多样的6-取代二氧杂环酮衍生物。这些中间体在加热条件下可原位生成高反应活性的酰基烯酮(acylketene)中间体，随后与N-保护氨基酸发生[2+2]环加成反应。最终通过分子内Lacey-Dieckmann环化反应，一步构建具有药理活性的四酸核心骨架。

研究采用的主要技术包括：多组分连续偶联反应优化、Suzuki-Miyaura交叉偶联、酰基烯酮的原位生成与捕获、Lacey-Dieckmann环化反应等。通过系统考察反应条件，建立了适用于各类芳基硼酸和保护氨基酸的普适性合成方案。

在"底物适用范围研究"部分，实验证实该方法可兼容含吸电子基团和供电子基团的芳基硼酸，包括噻吩、呋喃等杂环衍生物。对于氨基酸组分，研究显示N-苄氧羰基(Cbz)和N-叔丁氧羰基(Boc)保护的氨基酸均可顺利参与反应，以中等至良好的收率获得目标产物。

"抗菌活性评价"部分显示，所合成的3-芳烯酰基四酸类化合物对临床分离的MRSA菌株表现出显著抑制活性。特别值得注意的是，含3,4-二甲氧基苯基和4-氟苯基的衍生物表现出最优抗菌效果，其最小抑菌浓度(MIC)值与传统抗生素相当，这为后续结构优化提供了重要线索。

该研究的重要意义在于：开发了一条高效构建3-芳烯酰基四酸骨架的新路线，通过三步连续反应实现分子复杂度的快速提升；建立的合成方法具有操作简便、条件温和、底物适用范围广等优势；获得的化合物库为抗MRSA药物研发提供了有价值的先导化合物。这项发表于《The Journal of Organic Chemistry》的研究，不仅为杂环化合物合成提供了新策略，更为解决抗生素耐药性问题贡献了创新性解决方案。