有机催化实现吲哚嗪与δ-芳基-δ-氰基对醌甲烷的不对称C1-烷基化反应构建全碳季中心

研究团队针对含氰基全碳季立体中心分子合成难题，开发了CPA催化剂介导的吲哚嗪与δ-芳基-δ-氰基对醌甲烷的不对称C1-烷基化反应，高效构建了含CN基团的全碳季中心，获得高达85%收率和96% ee值的手性三芳基甲烷衍生物，为生物活性分子合成提供了新策略。

　　

含氰基全碳季立体中心结构广泛存在于各类生物活性分子中，这类结构的精准构建一直是有机合成领域的重大挑战。传统合成方法往往面临区域选择性和对映选择性控制困难的问题，特别是当底物含有多个反应位点时，如何实现特定位置（如吲哚嗪的C1位）的高选择性官能团化更显棘手。此外，现有方法在构建同时含有氰基和多个芳基的全碳季中心时，通常需要多步反应或苛刻条件，严重限制了这类重要骨架在药物研发中的应用。

研究人员开发了一种创新的有机催化策略，成功实现了吲哚嗪与δ-芳基-δ-氰基取代对醌甲烷(p-QMs)的高度区域和对映选择性C1-烷基化反应。该反应在 chiral phosphoric acid (CPA)催化剂作用下，以优异的收率(最高达85%)和极高的对映选择性(最高达96% ee)构建了一系列含有氰基的全碳季立体中心。产物的三芳基甲烷骨架在药物化学中具有重要价值，该方法为快速构建这类复杂手性分子提供了高效途径。相关成果发表在《The Journal of Organic Chemistry》上。

研究采用的关键技术包括：1）手性磷酸(CPA)催化剂筛选与优化；2）核磁共振(NMR)和质谱(MS)进行结构确证；3）高效液相色谱(HPLC)测定对映体过量值(ee)；4）X射线单晶衍射确定绝对构型；5）密度泛函理论(DFT)计算阐明反应机理。

【催化剂体系优化】通过系统考察不同3,3'-取代的CPA催化剂，发现带有9-蒽基的CPA催化剂能同时控制区域选择性和对映选择性，抑制了竞争性的C3-烷基化副反应。

【底物适用范围】研究表明，吲哚嗪环上5-位和7-位的给电子或吸电子取代基均能兼容，δ-芳基对醌甲烷中的各种芳环（包括萘基、噻吩基和含取代基的苯基）都能获得良好结果。

【机理研究】通过对照实验和DFT计算证实，反应经历CPA催化剂同时活化两种底物的协同机制：催化剂通过氢键作用活化p-QM的羰基氧原子，同时通过π-π堆积作用稳定吲哚嗪的过渡态构象。

【合成应用】该方法成功应用于抗疟疾药物关键中间体的不对称合成，通过三步反应高效构建了含有全碳季中心的手性氰基化合物，展示了良好的应用前景。

该研究突破了含氰基全碳季中心化合物合成的选择性控制难题，发展了一种原子经济性高、操作简便的催化不对称合成方法。所获得的含氰基三芳基甲烷类化合物不仅丰富了手性分子库，更为重要的是为药物研发提供了重要的结构模块。机理研究揭示的双重活化模式为设计新型不对称催化反应提供了重要参考。这项成果将推动相关生物活性分子的发现与开发，在医药和材料领域具有广阔的应用前景。