Von Hippel-Lindau综合征相关肾细胞癌核分级与临床病理及遗传特征的关联研究

本研究针对Von Hippel-Lindau（VHL）综合征患者肾细胞癌（ccRCC）的高级别病理特征，通过分析229例患者的2555份肿瘤标本，揭示肿瘤大小（OR 1.58）、年龄（OR 1.02）、既往同侧肾部分切除术（PN）（OR 2.10）及VHL基因移码变异（OR 2.38）与高级别病理显著相关，为临床手术决策提供重要依据。

　　

Von Hippel-Lindau（VHL）综合征是一种由3号染色体短臂（3p25.3）VHL基因种系突变引发的遗传性多器官肿瘤综合征，患者终身面临双侧、多灶性肾透明细胞癌（ccRCC）的风险。尽管手术切除是主要治疗手段，但肿瘤分级（尤其是高级别病理）与转移风险密切关联，而VHL患者中分级预测因素尚未明确。美国国立癌症研究所（National Cancer Institute）的研究团队通过回顾性分析2006-2021年间229例VHL患者的2555份ccRCC标本，首次系统评估了临床、病理及遗传因素与高级别肿瘤的关联。

研究采用多变量逻辑回归模型，整合患者年龄、肿瘤大小、既往同侧肾部分切除术（PN）次数及VHL基因变异类型等数据。结果显示，7.94%（203/2555）的肿瘤为高级别（ISUP分级3-4级），其中43.2%的患者至少发生一次高级别肿瘤。年龄每增加1岁（OR 1.02, p<0.0001）、肿瘤直径每增大1 cm（OR 1.58, p<0.0001）均显著提升高级别风险。更值得注意的是，既往同侧PN史使风险翻倍（OR 2.10, p=0.002），而VHL基因移码变异携带者的高级别风险达非携带者的2.38倍（p=0.01）。相反，部分缺失、剪接变异及氨基酸缺失等VHL变异类型与低级别病理相关。

在讨论中，作者指出肿瘤异质性导致活检分级不可靠，而本研究提出的临床遗传标志物（如3 cm阈值结合VHL变异类型）可优化手术时机选择。此外，针对HIF-2α抑制剂Belzutifan的潜在应用，研究提示需警惕高级别肿瘤患者的治疗耐药风险。结论强调，VHL综合征的个体化管理需综合肿瘤生物学特征与遗传背景，该成果为国际泌尿病理学会（ISUP）分级体系在遗传性RCC中的应用提供了新证据。论文发表于《Urology Case Reports》，为遗传性肾癌的精准诊疗树立了里程碑。