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为明确 ACT 中 CD4? T 细胞亚群的治疗作用及机制，研究人员探究肿瘤特异性 Th17 细胞的作用，发现其需宿主 B 细胞，通过 IL-21 和 CD40L 促进 B 细胞活化及抗肿瘤抗体产生，为 ACT 优化提供新方向。
在癌症治疗的 “免疫战场” 上，过继性 T 细胞治疗（ACT）无疑是一颗耀眼的明星。从 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法到肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，这些 “活的药物” 为晚期癌症患者带来了曙光。然而，临床突破的背后，仍有诸多谜题待解：哪种 CD4? T 细胞亚群治疗效果最佳？它们如何精准消灭肿瘤？
长久以来，ACT 的研究焦点多集中在具有直接杀伤能力的 CD8? T 细胞上，CD4? T 辅助细胞的作用常被忽视。但越来越多的证据显示，CD4? T 细胞在免疫治疗中扮演关键角色 —— 它们能分泌细胞因子、辅助免疫细胞活化，甚至直接杀伤肿瘤。其中，Th17 细胞（辅助性 T 细胞 17）的作用尤为争议：部分研究发现肿瘤内的 Th17 细胞与不良预后相关，另一部分却显示其与生存改善有关。这种矛盾背后，或许隐藏着 Th17 细胞与其他免疫细胞的神秘协作。而 B 细胞在抗肿瘤中的角色也逐渐清晰，它们不仅能产生抗体，还能作为抗原呈递细胞协调免疫反应，但在 ACT 中，B 细胞与 T 细胞如何配合，仍是未解之谜。
为解开这些谜团，埃默里大学（Emory University）的研究人员开展了针对肿瘤特异性 Th17 细胞在 ACT 中作用机制的研究，相关成果发表在《Cancer Cell》上，揭示了 Th17 细胞与宿主 B 细胞协同作战的全新模式，为优化 ACT 疗法提供了重要线索。
研究主要采用的关键技术方法包括：利用多种基因敲除小鼠模型（如 TCRα?/?、RAG?/?、muMT、IL-21R?/?等）探究免疫细胞的作用；通过流式细胞术分析细胞表型、增殖及细胞因子分泌；借助免疫荧光技术观察细胞共定位及生发中心形成；利用 NanoString 进行转录组学分析；采用血清转移实验验证抗体功能；并结合抗体阻断实验探究关键分子的作用。
抗原特异性 Th17 细胞在肿瘤控制中表现最优，且保护作用不依赖自身持续存在
研究发现，在多种 CD4? T 细胞亚群（Th0、Th1、Th9、Th17）中，肿瘤特异性 Th17 细胞清除黑色素瘤的效果最佳，且无需疫苗或外源性 IL-2 的辅助。更有趣的是，当治愈的小鼠被再次接种肿瘤细胞时，即使清除 CD4? T 细胞，小鼠仍能抵抗肿瘤转移，提示存在其他宿主细胞介导的长期保护机制。
Th17 细胞疗法可诱导肿瘤内抗原呈递及淋巴结中 B 细胞相关特征
转录组分析显示，Th17 细胞治疗后，肿瘤中与抗原加工呈递（如 Cd74、H2-Aa）、干扰素信号（如 Irf1、Ifng）相关的基因表达上调；而肿瘤引流淋巴结中，B 细胞相关基因（如 Cd19、Ms4a1）显著富集，提示 Th17 细胞可能同时调控肿瘤微环境和淋巴组织中的免疫反应。
宿主 B 细胞而非 T 细胞是 Th17 介导持久抗肿瘤免疫的关键
通过向不同基因缺陷小鼠转移 Th17 细胞发现：在缺乏成熟 T 细胞的 TCRα?/?小鼠中，Th17 细胞仍能治愈肿瘤；但在缺乏 T 和 B 细胞的 RAG?/?小鼠中，肿瘤会复发。进一步使用抗体 depletionB 细胞或 muMT 小鼠（缺乏成熟 B 细胞）实验证实，宿主 B 细胞是 Th17 细胞发挥持久疗效所必需的，而这一依赖性是 CD4? Th17 细胞特有的，CD8? Tc17 细胞则不依赖 B 细胞。
Th17 细胞可独特促进宿主 B 细胞的增殖、活化和成熟
流式细胞术分析显示，Th17 细胞治疗后，小鼠脾脏中浆细胞、生发中心 B 细胞比例增加，B 细胞增殖（Ki-67?）及活化标志物（MHC-II、CD40、CD86）表达上调，且这一效应具有 Th17 特异性，Th1 细胞无此作用。
CD40 信号是 Th17 细胞疗法发挥疗效所必需的
鉴于 CD40 在 B 细胞上的表达上调及 CD40-CD40L 相互作用在 B 细胞成熟中的关键作用，研究发现阻断 CD40L 会显著削弱 Th17 细胞的治疗效果，降低小鼠长期生存率，证实 CD40 信号在 Th17-B 细胞协作中的核心地位。
Th17 细胞与 B 细胞在淋巴组织中相互作用并促进生发中心形成
免疫荧光显示，Th17 细胞与 B 细胞在脾脏等淋巴组织共定位，Th17 细胞可浸润到 B 细胞滤泡中，促进生发中心形成 —— 表现为生发中心数量及含生发中心的滤泡比例显著增加。尽管部分 Th17 细胞会获得滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）的部分特征（如 ICOS、PD-1 上调），但多数未完全转化为 Tfh 细胞。
B 细胞可增强 Th17 细胞的多功能性和效应表型
在 B 细胞被清除的情况下，Th17 细胞的效应记忆表型（CD44?CD62L?）比例降低，分泌 TNF-α、IL-10、IL-21 等细胞因子的能力下降，且细胞因子分泌水平与脾脏 B 细胞数量正相关，表明 B 细胞可反作用于 Th17 细胞，增强其功能。
IL-21 通过支持 B 细胞活化和成熟改善长期肿瘤控制
Th17 细胞治疗后，IL-21 及其受体 IL-21R 的表达上调。阻断 IL-21R 或使用 IL-21R?/?小鼠发现，B 细胞的增殖、浆细胞及生发中心 B 细胞分化受阻，导致小鼠长期生存率下降。而 Th17 细胞分泌的 IL-21 随时间增加，与血清 IgG 水平上升趋势一致，提示 IL-21 在维持体液免疫中的作用。
Th17 细胞可诱导具有保护作用的肿瘤特异性抗体
Th17 细胞治疗后，小鼠血清中 IgG（尤其是 IgG1）水平升高，且存活小鼠的血清中存在能特异性结合 B16F10 黑色素瘤细胞的 IgG。将这些血清转移给 naive 小鼠，可显著减少肿瘤肺转移，证实 Th17 细胞诱导的抗体具有功能活性。
该研究首次揭示了过继转移的 Th17 细胞与宿主 B 细胞之间的双向协作机制：Th17 细胞通过 IL-21 和 CD40L 促进 B 细胞活化、增殖及肿瘤特异性抗体产生，而 B 细胞反过来增强 Th17 细胞的多功能性，二者共同介导持久的抗肿瘤免疫。这一发现打破了以往对 ACT 中 T 细胞作用的认知，强调了内源性 B 细胞反应在 CD4? T 细胞 ACT 中的重要性。
从临床角度看，该研究为优化 ACT 策略提供了多个方向：可通过调控 IL-21 和 CD40L 增强 Th17-B 细胞协作；联合 Th17 细胞与 B 细胞输注以提升疗效；甚至探索从免疫治疗应答者中提取血清用于非应答者，为克服治疗抵抗提供新思路。同时，该研究也拓展了对 Th17 细胞在免疫调节中多功能性的理解，为其他疾病（如自身免疫病、感染）的研究提供了参考。未来，随着对这一协作机制的深入探索，有望开发出更高效、更持久的癌症免疫疗法。
