缺氧条件下KDM6A介导的HIF非依赖性氧感知机制调控铁死亡（ferroptosis）的分子机制研究

来自Minikes团队的研究人员揭示了缺氧环境下细胞抵抗铁死亡（ferroptosis）的全新机制。该研究突破性地发现组蛋白去甲基化酶KDM6A通过下调ACSL4和ETNK1重塑磷脂组（phospholipidome），实现HIF非依赖性的氧感知调控。更引人注目的是，靶向抑制表观调控因子EZH2可逆转KDM6A突变膀胱癌的铁死亡抵抗，为肿瘤治疗提供新策略。

　　

当细胞遭遇缺氧环境时，一个意想不到的生存机制被激活——组蛋白去甲基化酶KDM6A（lysine demethylase 6A）会像分子开关般失活，触发磷脂代谢网络的全局重构。这种HIF（hypoxia-inducible factor）非依赖性的氧感知途径，通过精准调控ACSL4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4）和ETNK1（ethanolamine kinase 1）等关键脂代谢酶的表达，将细胞磷脂组重塑为抗铁死亡状态。

在膀胱癌等恶性肿瘤中，KDM6A基因的频繁突变导致肿瘤细胞获得"铁死亡免疫"特性。有趣的是，靶向抑制EZH2（enhancer of zeste homolog 2）——这个与KDM6A功能拮抗的表观遗传调控因子，能够重新唤醒突变肿瘤细胞的铁死亡敏感性。这项发现不仅揭示了氧感知与细胞死亡调控的复杂对话，更为克服肿瘤治疗抵抗提供了新的表观遗传干预靶点。