绿原酸通过下调半乳糖凝集素3减轻心脏肥大和纤维化的机制研究

本研究针对心脏肥大和纤维化这一心血管疾病关键病理过程，发现天然化合物绿原酸(CGA)通过调控半乳糖凝集素3(LGALS3)-ADAMTS8/SPP1轴发挥治疗作用。韩国全南大学医学院团队采用异丙肾上腺素诱导的小鼠模型和H9c2心肌细胞，结合超声心动图、qRT-PCR和Western blot等技术，证实CGA可显著抑制心肌细胞肥大、减少胶原沉积，并首次揭示LGALS3作为该过程的核心调控靶点。研究为开发新型抗心脏纤维化药物提供了理论依据，发表于《Scientific Reports》。

　　

心血管疾病是全球首要死亡原因，其中病理性心脏肥大和纤维化是导致心力衰竭的关键病理过程。当心脏长期承受高血压、心肌梗死等压力刺激时，心肌细胞会异常增厚，同时细胞外基质中胶原蛋白过度沉积，最终引发心脏泵血功能障碍。目前临床缺乏特异性阻断该进程的药物，而天然化合物因其多靶点作用特点成为研究热点。绿原酸(CGA)作为咖啡豆、茄子等植物中富含的酚酸化合物，虽已有研究提示其抗肥大潜力，但具体机制尚未阐明，特别是对心脏纤维化的影响仍属空白。

全南大学医学院心血管研究所的研究团队通过系统研究，首次揭示CGA通过靶向半乳糖凝集素3(LGALS3)同时改善心脏肥大和纤维化的双重作用机制。研究人员建立异丙肾上腺素(ISO)诱导的小鼠心脏肥大模型，通过为期2周的腹腔注射CGA干预，发现治疗组心脏重量/体重比下降21.3%，心肌细胞横截面积减少34.7%。超声心动图显示CGA显著改善ISO引起的左心室壁增厚（IVSd从1.12±0.08mm降至0.89±0.06mm）。更重要的是，picrosirius red染色显示心肌胶原沉积减少42.5%，证实CGA具有显著的抗纤维化效果。

研究采用多组学方法：

1. 动物模型：ICR小鼠ISO渗透泵持续给药造模，结合超声心动图评估心功能
2. 细胞实验：H9c2心肌细胞肥大模型，Texas Red-X Phalloidin染色定量细胞大小
3. 分子检测：qRT-PCR和Western blot分析LGALS3、ADAMTS8等靶点表达
4. 基因操作：siRNA敲降和过表达验证LGALS3功能

【Chlorogenic acid prevented cardiac hypertrophy in H9c2 cells】
体外实验显示，0.1μM CGA处理24小时可使ISO刺激的H9c2细胞面积从1423±156μm2降至892±103μm2，同时显著抑制肥大标志物NPPA、NPPB和Myh7的表达（分别降低58%、63%和47%），且无细胞毒性。

【Chlorogenic acid prevented cardiac hypertrophy in a mouse model】
动物实验证实CGA治疗显著改善心脏形态学参数：心脏重量/胫骨长度比从7.82±0.43mg/mm降至6.21±0.38mg/mm，心肌细胞横截面积从427±36μm2降至279±29μm2。

【Galectin 3 regulated fibrosis-related gene expression】
机制研究发现LGALS3 siRNA转染使COL1A1和ADAMTS8蛋白表达分别降低61%和54%，而过表达LGALS3则使心肌细胞面积增加1.8倍，证实其直接促肥大作用。CGA通过抑制LGALS3表达，进而下调其下游促纤维化效应分子ADAMTS8和SPP1的表达。

这项研究具有三重创新价值：首先阐明天然化合物CGA通过LGALS3靶点同时改善心脏肥大和纤维化的协同机制；其次发现ADAMTS8作为LGALS3下游新型促纤维化效应分子；最后为开发基于LGALS3-ADAMTS8/SPP1轴的多靶点抗纤维化药物提供理论支持。研究团队指出，每日10mg/kg剂量的CGA即显示出显著疗效，这相当于成人每日饮用3-4杯咖啡的绿原酸摄入量，提示该化合物具有较好的临床转化潜力。未来研究可进一步探索CGA与其他抗心力衰竭药物的联合应用方案。