综述：核酸适配体在骨科疾病中的应用：骨疾病的新型治疗剂

这篇综述系统阐述了核酸适配体（aptamer）在骨科疾病治疗中的前沿进展。文章详细介绍了通过指数富集配体系统进化（SELEX）技术筛选的核酸适配体在骨折修复、骨质疏松（osteoporosis）、骨肿瘤（osteosarcoma）和骨关节炎（osteoarthritis）等疾病中的分子机制，重点探讨了其对Wnt/β-catenin、RANKL/OPG等关键信号通路的调控作用，以及作为靶向药物递送载体的应用潜力。

　　

引言

在现代精准医疗策略中，核酸适配体因其独特性质成为关键工具。这些通过SELEX技术筛选的寡核苷酸片段，对DNA、RNA、蛋白质等靶标具有高亲和力和特异性。相比传统治疗剂，核酸适配体具有生物稳定性好、免疫原性低等优势，其通用化学修饰能力可显著提升体内性能和靶向精度。

核酸适配体的研究历史与优势

1990年SELEX技术的开发标志着核酸适配体的诞生。其三维构象源于二级结构，通过与靶标分子的氢键、疏水作用等网络实现精确识别。Cell-SELEX和体内SELEX等改进技术进一步提高了筛选效率。适配体稳定性得益于茎环、发夹等二级结构，碱基修饰和蛋白结合也增强其结构完整性。

核酸适配体在骨相关疾病中的应用

骨折

骨折愈合是高度协调的生理过程。研究表明，3WJ-BMSC_apt/M2-Exos系统通过BMSC靶向适配体与M2巨噬细胞外泌体的结合，在小鼠股骨骨折模型中显著促进骨再生。CH6-LNPs-siRNA系统则通过靶向成骨细胞递送Plekho1 siRNA，有效改善骨微结构。

牙槽骨

牙槽骨缺损与Notch、Wnt等多条信号通路异常相关。研究显示，四面体框架核酸（tFNAs）可抑制IL-6/IL-1β释放，通过激活Wnt/β-catenin信号促进牙周膜干细胞成骨分化，在大鼠牙周炎模型中显著减轻骨吸收。

关节软骨与骨软骨组织

针对膝关节修复设计的适配体双层支架，包含软骨再生适配体凝胶和骨再生3D石墨烯基框架。研究表明，该支架植入大鼠骨软骨缺损8周后，通过特异性募集MSC并促进其分化为软骨细胞，显著改善II型胶原沉积和软骨下骨形成。

骨病

骨质疏松

研究表明，内皮特异性适配体-agomiR-195系统可增加老年小鼠CD31^hiEmcn^hi血管数量，逆转年龄相关骨质疏松。而靶向BMSC的适配体-antagomiR-188则通过调控miR-188表达，减少骨髓脂肪积累并促进骨形成。

骨肿瘤

OS-7.9适配体对MG-63骨肉瘤细胞显示高亲和力。在转移性疾病中，LP-16适配体成为首个识别转移性骨肉瘤细胞的适配体。AON-D21适配体通过阻断C5a/C5aR1信号轴，有效减轻肺癌骨转移。

骨关节炎

tgg2-PEG2000-PAMAM6.0-Cy5.5纳米平台通过靶向软骨细胞递送miR-141/200c抑制剂，在 destabilized medial meniscus模型中通过SIRT1/IL-6/STAT3通路缓解OA病理。CX3修饰的脂质体可选择性清除衰老滑膜成纤维细胞，为OA治疗提供新策略。

成骨不全症

针对硬化蛋白（sclerostin）环3结构域的Apc001PE适配体，在Col1a2+/G610C小鼠模型中证实可促进骨形成而不增加心血管风险。5-喹啉修饰的适配体变体使结合能力提升6-16倍，显著增强成骨效果。

核酸适配体的其他应用

在SARS-CoV-2疫情期间，基于三聚体刺突蛋白设计的DNA纳米支架（DNA Net）与三价适配体结合，实现了病毒的高灵敏度检测和抑制。该系统对H1N1、OC43等病毒无交叉反应，展示出优异的诊断和治疗潜力。

结论与展望

尽管核酸适配体在骨科疾病治疗中展现出巨大潜力，但仍面临肾脏快速清除、代谢不稳定等挑战。未来研究需聚焦circRNA适配体的开发、筛选技术优化以及体内药代动力学研究，以推动这一技术向临床应用转化。