综述：实现治疗性抗体生物传感的挑战

这篇综述深入探讨了治疗性单克隆抗体(mAbs)在个体间药代动力学(PK)差异显著的背景下，实现床边快速监测的技术挑战与创新方案。文章系统梳理了新型识别元件（如抗独特型分子、meditope肽）和免洗脱检测策略（电化学、光学平台）的最新进展，强调其在克服传统实验室方法耗时、复杂等局限性的潜力，为个体化治疗药物监测(TDM)提供了革命性工具。

　　

治疗性mAbs及其监测

治疗性单克隆抗体(mAbs)已成为生物制药领域的革命性疗法，截至2021年已有超过100种产品获批。从1986年首个抗移植排斥抗体muromonab-CD₃问世，到近年阿尔茨海默病治疗抗体donanemab和延缓1型糖尿病发作的teplizumab，mAbs的应用已覆盖癌症、自身免疫疾病等领域。然而这类药物存在显著个体差异——例如抗VEGF抗体bevacizumab的半衰期可从21天波动至44天，类似现象在rituximab（抗CD₂₀）和trastuzumab（抗HER₂）中均有报道。这种变异源于患者特征、疾病状态、靶点特性及抗药物抗体(ADAs)等因素，使得治疗药物监测(TDM)成为优化疗效的关键。

传统实验室方法的瓶颈

现有监测技术面临双重挑战：一是需从复杂生物样本中特异性识别mAbs（与内源性IgG结构高度相似），二是依赖多步骤的间接检测原理。ELISA虽为PK分析金标准，但其繁琐的洗涤步骤导致检测需时数日。配体结合分析(LBAs)和色谱-质谱联用同样需要专业设备，造成剂量调整的延迟。理想的床边监测系统需满足：特异性识别能力与免洗脱直接信号输出。

治疗性mAbs监测的新兴技术：分子识别策略

抗原与抗独特型识别
抗原特异性结合虽常用，但膜蛋白等靶点难以重组表达。抗独特型分子通过识别抗体可变区（独特型）提供替代方案：

• 抗体衍生：通过噬菌体展示和核糖体展示技术可获得高亲和力抗独特型抗体
• 适体优势：如抗bevacizumab适体经晶体结构指导改造后，其发夹结构在结合靶标时产生显著构象变化，实现30分钟内快速检测
• 模拟肽应用：mimotope肽能高密度固定于传感器，已成功用于rituximab检测

结构特异性识别
meditope肽通过结合Fab区恒定域与可变域交界处的空腔，在不干扰抗原结合的前提下实现检测。但将其整合至检测系统时可能因结构变化丧失结合能力，这为AI辅助的蛋白质设计提供了用武之地。

信号转导策略创新

电化学平台

• 阻抗谱(EIS)：通过电极表面氧化还原探针受阻程度变化检测结合事件，但易受非特异性干扰
• 脉冲伏安法：如抗bevacizumab适体结合亚甲蓝标记，构象变化直接改变电子传递效率

光学与物理平台

• 侧流层析(LFA)：金纳米标记适体使bevacizumab检测缩短至20分钟
• 生物发光共振能量转移(BRET)：LUMABS传感器通过靶标结合破坏能量转移，产生肉眼可见的蓝绿色变
• 微流控线程装置(μTADs)：仅需5μL血样即可在5分钟内完成检测

持续监测的挑战与前景

单次检测系统需解决生物样本基质干扰问题，而持续监测面临更大技术障碍：mAbs的高亲和力使传感器再生困难。当前研究聚焦于可控释放机制和表面化学创新，电化学适体传感器因无需化学反应等特点展现出潜力。尽管立即剂量调整的临床价值尚待验证，但实时PK数据将极大促进新抗体研发和联合疗法优化。

未来突破方向包括：AI指导的识别元件优化、混合检测原理开发、以及标准化临床决策点的建立。随着这些技术的发展，治疗性mAbs监测将从实验室走向床边，最终实现真正的个体化精准医疗。