综述：癌症相关成纤维细胞在癌症耐药性和进展中的作用

《Cell Death Discovery》：Cancer-associated fibroblasts in cancer drug resistance and cancer progression: a review

这篇综述系统阐述了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境（TME）中的异质性及其通过细胞外基质（ECM）重塑、免疫抑制和上皮-间质转化（EMT）等机制促进癌症耐药性和转移的作用，并探讨了靶向CAFs的治疗策略（如TGF-β抑制剂、CAR-T细胞疗法）的临床潜力。

　　

肿瘤微环境中的CAFs

肿瘤组织并非单一结构，而是由癌细胞、免疫细胞、血管内皮细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）等组成的复杂生态系统。CAFs作为TME中的核心组分，通过持续激活状态区别于正常伤口愈合中的短暂活化成纤维细胞。其起源多样，可来自间充质干细胞、胰腺星状细胞等，并通过IL-1β、TGF-β等细胞因子诱导分化。

CAFs的亚型与功能

单细胞分析揭示了CAFs的功能异质性：

• 肌成纤维样CAFs（myCAFs）：高表达α-SMA，受TGF-β调控，主导ECM过度沉积，形成物理屏障限制药物渗透和T细胞浸润。
• 炎症性CAFs（iCAFs）：通过JAK/STAT通路分泌IL-6等促炎因子，招募髓系来源抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs），抑制抗肿瘤免疫。
• 抗原呈递CAFs（apCAFs）：表达MHC II类分子但缺乏共刺激信号，诱导Treg分化，在胰腺癌中尤为显著。
• 肿瘤抑制性CAFs（rCAFs）：表达Meflin等标志物，通过抑制胶原交联软化肿瘤组织，改善药物输送。

CAFs介导的治疗抵抗机制

1. ECM屏障效应：致密的胶原网络阻碍纳米药物（>30 nm）和T细胞渗透，且通过LAIR-1受体直接抑制免疫细胞活性。
2. 免疫逃逸：iCAFs和apCAFs分别通过CXCL-1分泌和抗原呈递诱导Treg扩增，而ECM储存的TGF-β释放后进一步强化免疫抑制。
3. 转移促进：CAFs分泌MMPs降解ECM，形成“基质重塑轨道”，引导癌细胞迁移；同时通过IL-6等因子诱导EMT，增强癌细胞侵袭性。

靶向CAFs的治疗策略

1. 信号通路抑制：
   • TGF-β抑制剂（如Galunisertib）可阻断myCAFs分化，但需警惕促EMT风险。
   • CXCR4拮抗剂（BL-8040）减少Treg浸润，增强CD8⁺ T细胞活性。
2. CAFs耗竭：FAP靶向CAR-T细胞或抗体药物偶联物（如OMTX705）可减少基质屏障，但需避免因过度清除导致的肿瘤进展加速。
3. CAFs正常化：吡非尼酮或维生素D通过下调TGF-β1/2使CAFs逆转为rCAFs，改善TME可塑性。

未来展望

空间转录组学将深化CAFs亚型定位研究，而个体化CAFs图谱有望指导联合疗法设计（如ECM调节剂+免疫检查点抑制剂）。挑战在于平衡基质清除与肿瘤抑制性CAFs的保护作用，避免治疗矛盾。