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这篇综述聚焦 CD4?T 细胞内在耐受机制，揭示无反应性（anergy）与耗竭（exhaustion）的共同分子特征，强调其在自身免疫、移植等领域的治疗价值。CD154 阻断等策略前景可期，阐明耐受的调控与可逆性对精准治疗至关重要，为相关疾病疗法开发提供新思路。
意义
理解 CD4?T 细胞如何产生并维持耐受，对推进自身免疫病、移植、慢性感染及癌症的治疗至关重要。新证据表明，无反应性（anergy）和耗竭（exhaustion）具有关键的分子和功能共性，提示它们存在共同的潜在机制。随着对 CD154 阻断等治疗策略的关注度上升，阐明 CD4?T 细胞耐受的调控机制及可逆性变得愈发关键。
研究亮点
外周 CD4?T 细胞耐受的诱导在有无危险信号的情况下均能观察到。在自身免疫病、妊娠和移植场景中，CD4?T 细胞耐受具有积极作用。CD4?T 细胞耐受的标志是 PD-1、CTLA4、IRF4、BATF 和 NFAT1 的上调。在自身免疫病和移植耐受的小鼠及非人灵长类模型中，αCD154 阻断可诱导 CD4?T 细胞耐受。目前，αCD154 阻断已在自身免疫病和移植的临床试验中开展测试。
核心机制概述
CD4?T 细胞耐受对免疫稳态至关重要，但其机制尚不明确。尽管调节性 T 细胞（Tregs）介导 T 细胞外在耐受，本综述重点关注 CD4?T 细胞内在通路 —— 即由亚 optimal 或持续性抗原刺激触发的无反应性（anergy）和耗竭（exhaustion）。这些状态在癌症、妊娠和移植等不同场景中具有共同的转录和表观基因组特征。它们并非截然不同，而是构成一个耐受谱，具有治疗靶向潜力。CD154 重新成为极具前景的靶点，不过记忆 T 细胞的耐受诱导仍面临挑战。深入理解维持或逆转 CD4?T 细胞耐受的因素，是设计治疗方案的关键：在自身免疫病和移植中诱导或维持耐受，或在癌症和慢性感染中恢复免疫功能。
