脊髓小脑共济失调3型：从发病机制到前景治疗

研究人员针对全球最常见的显性遗传共济失调——脊髓小脑共济失调3型（SCA3/Machado-Joseph病）开展研究，揭示其由ATXN3基因CAG三核苷酸异常扩增导致。研究发现正常ataxin-3（ATXN3）通过去泛素化酶功能维持蛋白稳态，而突变体polyQ-ATXN3则引发特定脑区神经退行性病变，为开发靶向治疗提供新思路。

　　脊髓小脑共济失调3型（SCA3），又称Machado-Joseph病，是一种全球高发的显性遗传神经退行性疾病。其致病根源在于ATXN3基因编码区CAG三核苷酸的病理性扩增。正常生理状态下，ataxin-3（ATXN3）作为去泛素化酶参与维持细胞内蛋白稳态。然而当多聚谷氨酰胺（polyQ）链异常延长时，突变ATXN3蛋白会获得神经毒性，选择性破坏小脑、脑干等特定脑区的神经元功能，最终导致进行性运动协调障碍和神经退行性病理改变。这一机制研究为开发靶向polyQ毒性的基因治疗和蛋白稳态调节策略奠定理论基础。