阿联酋阿拉伯泛基因组参考图谱的构建揭示中东人群独特遗传变异

本研究针对阿拉伯人群在基因组研究中的代表性不足问题，构建了首个基于阿联酋阿拉伯人群的泛基因组参考图谱（UPR）。团队整合PacBio HiFi（35.27X）、ONT ultralong（54.22X）和Hi-C（65.46X）测序数据，完成53例阿拉伯个体的高质量单倍型分相组装，发现1.12亿碱基未表征序列及23.5万群体特异性结构变异（SV），包括TAF11L5基因的普遍重复。该研究填补了中东人群基因组资源的空白，为精准医学和遗传病研究提供重要工具。

　　

人类基因组研究长期存在"欧洲中心主义"偏差，中东地区近5亿阿拉伯人口的遗传特征长期缺乏系统性研究。由于阿拉伯人群具有高近亲婚配率，隐性遗传病发病率显著升高，但现有参考基因组（如GRCh38）无法有效识别该群体特有的致病变异。更棘手的是，传统短读长测序技术难以解析复杂重复区域，而阿拉伯基因组中富含着丝粒卫星序列和微卫星结构，这为精准医学研究设置了双重障碍。

为解决这一难题，Mohammed Bin Rashid University of Medicine and Health Sciences（MBRU）的研究团队在《Nature Communications》发表了突破性成果。他们首次构建了阿联酋阿拉伯泛基因组参考图谱（UAE-based Arab Pangenome Reference, UPR），通过整合多组学技术揭示了阿拉伯人群特有的基因组特征。研究团队从8个阿拉伯国家招募53名健康个体（包括1个核心家系），采用PacBio HiFi、Oxford Nanopore ultralong和Hi-C三种测序技术，获得平均N50达124.28 Mb的高质量单倍型分相组装。

关键技术包括：（1）混合测序策略：结合HiFi长读长（35.27X）和ultralong reads（>100kb占比12.53X）提升复杂区域覆盖度；（2）Minigraph-Cactus构建泛基因组图；（3）Liftoff基因注释识别重复基因；（4）Panacus分析非参考序列增长曲线。样本来源于阿联酋常住阿拉伯人群，涵盖沙特、埃及等8国血统。

健康阿拉伯样本队列
研究严格筛选53名无慢性病史的阿拉伯成人（18-60岁），通过PCA和ADMIXTURE分析确认其遗传多样性覆盖中东主要亚群。

测序质量与变异统计
ONT ultralong reads在近端着丝粒染色体实现99.49%覆盖，显著优于PacBio（95.60%）。每个样本平均检出522万小变异（含140万新SNV）和3.3万SV（1.5万为新发现）。

群体结构分析
线粒体单倍型分析显示UPR样本与阿拉伯参考群体高度一致，Y染色体单倍群分布符合中东地区特征。

组装质量评估
相比GRCh38（N50 57.88 Mb），UPR组装连续性提升3.11倍。Flagger分析显示仅1.28%区域存在潜在错误，Y染色体因异染色质复杂性覆盖度最低。

基因重复特征
发现883个阿拉伯特有重复基因，其中15.06%与隐性遗传病相关。TAF11L5（RNA聚合酶II启动子结合蛋白）在所有样本中均出现重复，USP17L家族基因重复频率显著高于HPRC和CPC。

泛基因组图构建
新增111.96 Mb非参考序列（22.8%位于微卫星区），包含23.5万HPRC/CPC未收录的SV。在PRAMEF癌症/睾丸抗原区域发现13.2%阿拉伯特有单倍型。

线粒体泛基因组
鉴定1436 bp未报道序列，发现652 bp的MT-TF/MT-RNR1重复结构变异，建立首个阿拉伯线粒体参考图谱。

应用性能验证
使用UPR图谱可使短读长映射率提升5.04%，自闭症家系外显子测序的错义变异召回率达93.29%。

这项研究开创性地绘制了阿拉伯人群基因组多样性全景图，其价值体现在三方面：首先，UPR填补了全球基因组计划的中东空白，修正了现有参考基因组在阿拉伯人群中的检测偏差；其次，发现的TAF11L5等基因重复为研究当地高发疾病的分子机制提供新线索；最后，建立的混合测序策略为其他 underrepresented populations 的基因组研究提供范本。值得注意的是，研究中发现的23.5万群体特异性SV中，相当比例位于临床相关基因区域，这将显著提升阿拉伯人群遗传病诊断率。未来需扩大样本量以捕获更多稀有变异，并进一步探索TAF11L5重复的转录调控功能。该成果标志着精准医学向"全球平等"迈出关键一步。