肾小管GSDME通过抑制OGT-STAT3-S100A7A轴保护顺铂肾毒性的分子机制研究

本研究揭示了Gasdermin E(GSDME)在顺铂诱导的肾毒性中的非焦亡保护作用。研究人员发现肾小管GSDME通过稳定O-GlcNAc转移酶(OGT)，抑制STAT3磷酸化及下游S100A7A-RAGE炎症通路，为临床防治化疗相关急性肾损伤(AKI)提供了新靶点。成果发表于《Nature Communications》。

　　

顺铂作为临床广泛应用的化疗药物，其剂量限制性肾毒性严重影响治疗效果，约20-30%患者会发生急性肾损伤(AKI)。传统研究聚焦于细胞死亡机制，但近期发现Gasdermin家族蛋白在组织稳态中的非焦亡功能引发关注。南方医科大学南方医院的研究团队在《Nature Communications》发表重要成果，首次揭示肾小管特异性表达的GSDME通过调控OGT-STAT3-S100A7A轴抵抗顺铂肾毒性的分子机制。

研究采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)、骨髓嵌合体模型和条件性基因敲除等技术。通过构建全身性和肾小管特异性Gsdme敲除小鼠，结合原代肾小管上皮细胞(PTCs)培养体系，发现：1)顺铂显著下调肾组织GSDME表达但未检测到N端片段(GSDME-N)；2)Gsdme缺失加剧顺铂诱导的肾小管损伤和巨噬细胞浸润；3)机制上GSDME通过结合WDR26阻止CUL4B-DDB1-WDR26泛素连接酶复合体介导的OGT降解，维持STAT3 O-GlcNAc修饰(T₇₁₇)，抑制其磷酸化及下游S100a7a转录激活。

GSDME缺失加重顺铂肾毒性
顺铂处理后肾小管GSDME表达随时间递减，全身性敲除小鼠出现更严重的肾功能损伤(血清肌酐升高2.1倍)和肾小管坏死。单细胞测序显示敲除组"严重损伤PTCs"亚群比例增加3.5倍，轨迹分析表明这些细胞富集凋亡和炎症相关通路。

S100A7A-RAGE轴介导炎症放大
蛋白质组学筛选发现S100A7A在Gsdme-KO PTCs中表达上调4.8倍。肾小管特异性S100a7a敲除可挽救Gsdme-KO小鼠70%的生存率，RAGE抑制剂FPS-ZM1显著减少巨噬细胞(F4/80⁺细胞减少62%)和中性粒细胞浸润。

OGT-STAT3调控机制解析
GSDME通过LisH-CTLH结构域直接结合WDR26(1-274aa)，抑制其对OGT的泛素化降解。OGT稳定后促进STAT3 O-GlcNAc修饰，抑制其磷酸化(p-STAT3降低57%)。OGA抑制剂Thiamet G可逆转Gsdme缺失导致的STAT3过度活化。

该研究突破性地揭示了GSDME在肾脏中的非焦亡功能，阐明了OGT动态修饰调控STAT3活性的新机制。针对S100A7A-RAGE轴的干预策略，不仅为化疗肾毒性防治提供新思路，对肿瘤微环境调控也有重要启示。研究采用的肾小管特异性基因操作模型和单细胞时空动态分析，为器官特异性细胞死亡研究建立了方法学范式。