循环肿瘤DNA纵向监测在局部晚期可切除胃/胃食管结合部腺癌治疗中的预后价值：PLAGAST前瞻性生物标志物研究

本研究针对局部晚期可切除(LAR)胃/胃食管结合部(G/GEJ)腺癌患者复发风险高的问题，通过前瞻性监测治疗过程中循环肿瘤DNA(ctDNA)的动态变化，发现ctDNA状态与无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)显著相关。研究证实ctDNA清除时间点可预测病理缓解程度，术后分子残留病(MRD)检测能较影像学提前184天预警复发，为个体化治疗决策提供重要依据。

　　

胃/胃食管结合部(G/GEJ)腺癌是全球范围内致死率较高的恶性肿瘤，尽管近年来FLOT方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛)等新辅助治疗(NAT)显著改善了局部晚期可切除(LAR)患者的生存期，但术后复发率仍高达40-60%。传统影像学评估和病理分期难以早期识别高危患者，这成为临床决策面临的重大挑战。液体活检技术尤其是循环肿瘤DNA(ctDNA)检测的兴起，为实时监测肿瘤负荷和预测治疗反应提供了全新视角。

巴黎西岱大学(Université Paris Cité)和乔治·蓬皮杜欧洲医院(Assistance Publique-H?pitaux de Paris)的研究团队在《Nature Communications》发表了PLAGAST前瞻性研究结果。这项研究创新性地采用纵向ctDNA监测策略，在四个关键时间点(新辅助治疗前、治疗中、治疗后及术后2-12周的MRD窗口期)对62例LAR G/GEJ腺癌患者进行动态评估。研究采用个性化的肿瘤知情检测技术(Signatera?)，通过全外显子测序(WES)鉴定患者特异性突变，使用多重PCR-NGS方法追踪16个体细胞单核苷酸变异(SNVs)。

关键技术方法包括：1)前瞻性收集280份血浆样本进行ctDNA分析；2)基于WES的个性化检测panel设计；3)采用mean tumor molecules per mL(MTM/mL)定量ctDNA水平；4)结合Mandard肿瘤消退分级(TRG)系统评估病理反应；5)使用Cox比例风险模型进行生存分析。研究队列来自单中心连续入组的LAR患者(cT2及以上或淋巴结阳性)，中位随访29个月。

患者队列与ctDNA检测率
研究纳入62例患者(中位年龄66岁，63%男性)，其中61%原发胃部，39%位于胃食管结合部。89%接受新辅助治疗(85%为FLOT方案化疗)。ctDNA检出率随治疗进程显著下降：新辅助治疗前69.6%(39/56)、治疗中51.2%(21/41)、治疗后26.8%(11/41)，术后MRD窗口期降至20%(10/50)。值得注意的是，II-III期患者ctDNA阳性率显著高于I期患者。

ctDNA状态与生存结局的关联
新辅助治疗期间ctDNA阳性患者预后显著较差：治疗中阳性组中位RFS仅13.3个月(阴性组未达到)，死亡风险增加4.71倍(P=0.022)；治疗后阳性组预后更差，中位RFS仅7.79个月(HR=5.26,P=0.001)，OS风险比达7.35(P=0.001)。多因素分析显示，治疗后ctDNA状态是影响预后的最强独立因素(P<0.001)。

ctDNA动态变化与病理反应
在22例完成全程监测的患者中，持续ctDNA阳性组(6/7)全部复发，其mMTM/mL水平(34.63)显著高于治疗后转阴组(0.96,P=0.0015)。所有持续阳性患者均表现为TRG 4/5级病理反应差，而早期清除组(治疗中转阴)均达到TRG 1-3级良好反应。这一发现证实ctDNA动力学可实时反映肿瘤对治疗的组织学反应。

术后MRD检测的预后价值
MRD窗口期ctDNA阳性预示极差预后：中位RFS仅3.57个月(HR=12.94)，OS仅8.59个月(HR=14.54)，均P<0.0001。值得注意的是，ctDNA状态可优化病理分期预后判断：ypT4但MRD阴性患者的2年生存率优于ypT1-3但MRD阳性者。此外，ctDNA较影像学平均提前184天(范围2-323天)预警复发，为干预提供了关键时间窗。

这项研究开创性地证实了纵向ctDNA监测在LAR G/GEJ腺癌全程管理中的多重价值：早期清除预示良好病理反应，持续阳性提示需要强化治疗，而MRD检测能较传统方法更早识别复发风险。这些发现为目前正在开展的DECIPHER和TRINITY等ctDNA指导的干预试验提供了理论基础。尽管存在单中心设计和样本量的限制，该研究仍标志着胃癌精准医疗的重要进步，未来可能改变临床实践，实现真正的"分子分期"和"动态监测"治疗模式。