综述：激素受体阳性乳腺癌中放疗与免疫疗法未开发的潜力

这篇综述深入探讨了激素受体阳性（HR+）乳腺癌中放疗（RT）与免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗的潜力，揭示了雌激素信号与放疗对肿瘤免疫微环境（TIME）的协同调控机制。文章整合了临床前数据与临床试验进展，提出通过靶向DNA损伤修复、cGAS/STING通路及免疫细胞（如TAMs、Tregs）可增强疗效，为HR+/HER2-亚型患者提供新的治疗策略。

　　

HR+/HER2-乳腺癌的异质性

激素受体阳性（HR+）乳腺癌占所有乳腺癌的70%，但其内部存在显著异质性。根据PAM50分类，HR+肿瘤可分为管腔A型（Luminal A）和管腔B型（Luminal B），后者具有更高的增殖活性、更低的雌激素受体（ER）表达依赖性，且肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）水平较高。这种异质性导致其对免疫治疗的响应差异，部分管腔B型肿瘤表现出与三阴性乳腺癌（TNBC）相似的免疫特征。

雌激素信号与放疗的免疫调控交叉点

雌激素通过ERα和ERβ调控多种信号通路，与放疗的免疫效应存在复杂交互：

1. DNA损伤与修复：放疗和过量雌激素均可诱导DNA双链断裂（dsDNA）。雌激素通过调控非同源末端连接（NHEJ）和同源重组修复（HRR）相关蛋白（如ATM、DNA-PKcs）影响肿瘤放射敏感性。
2. 细胞周期与增殖：雌激素通过激活CDK4/6-cyclin D1轴促进细胞周期进展，而放疗对不同周期阶段的细胞杀伤效率各异，提示联合内分泌治疗可能增强疗效。
3. 免疫细胞调控：
   • T细胞与I型干扰素：放疗通过cGAS/STING通路触发I型干扰素（IFN-β）释放，激活树突状细胞（DCs）和细胞毒性T细胞；而ERα信号可抑制STAT2活性，削弱抗肿瘤免疫。
   • 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：放疗诱导M1型TAMs极化，而雌激素通过CCL2/CCL5趋化因子招募M2型TAMs，形成免疫抑制微环境。

临床前模型的支持

在免疫缺陷小鼠模型中，放疗联合抗CTLA-4或抗PD-1显著抑制了4T1（TNBC）和TS/A（HR+）肿瘤生长，并诱导远端效应（abscopal effect）。关键发现包括：

• 时序与剂量：放疗后3天PD-L1表达达峰，同步给予ICI效果最优。
• 新型靶点：CD40激动剂、TGF-β抑制剂或CD73阻断剂可进一步改善疗效。

临床试验现状与挑战

尽管HR+乳腺癌ICI单药响应率仅7%，但近期两项III期试验显示，新辅助化疗联合ICI将病理完全缓解率（pCR）提升至24%。放疗的加入可能进一步改善疗效：

• 新辅助策略：Neo-CheckRay试验中，SBRT（3×8 Gy）联合durvalumab（抗PD-L1）和oleclumab（抗CD73）使部分患者达到pCR。
• 挑战：转移性HR+乳腺癌的RT-ICI试验响应率不足18%，可能与放疗部位（骨/脑转移的免疫抑制微环境）有关。

未来方向

1. 患者分层：基于ER表达水平、sTILs或基因组不稳定性（如BRCA突变）筛选获益人群。
2. 联合策略：内分泌治疗（如氟维司群）可能逆转雌激素的免疫抑制作用。
3. 放疗优化：新辅助阶段靶向原发灶，保留淋巴结放疗以维持系统性免疫应答。