工程化干细胞外泌体通过调控抗炎与血管生成促进糖尿病多区域穿支皮瓣存活

为解决糖尿病多区域穿支皮瓣（multi-territory perforator flap）因高糖微环境导致的远端坏死问题，武汉大学研究人员开发了负载二甲双胍的工程化外泌体（M-MS@EXO NPs）。该研究通过抑制TNF-α/凋亡通路和增强VEGF信号通路，显著改善"Choke zone"（血管过渡区）的炎症微环境与血管再生，使皮瓣存活率提升。这一成果为糖尿病复杂创面修复提供了新型治疗策略，发表于《Regenerative Biomaterials》。

　　

糖尿病足溃疡是全球5亿糖尿病患者面临的重大健康挑战，其中25%患者终将面临组织缺损难题。传统多区域穿支皮瓣虽能修复大面积创面，但高糖环境引发的慢性炎症和血管生成障碍常导致皮瓣远端坏死，核心矛盾集中在"Choke zone"——这个血管过渡区因血流灌注不足成为皮瓣存亡的关键瓶颈。现有疗法难以精准调控该区域的炎症-血管化失衡，亟需突破性解决方案。

武汉大学中南医院骨科创伤与显微外科的研究团队创新性地将二甲双胍（metformin）装载于介孔二氧化硅纳米颗粒（mesoporous silica nanoparticles, MSNs），再包被骨髓间充质干细胞（BMSCs）外泌体，构建出工程化外泌体M-MS@EXO NPs。这种"纳米快递"既能靶向递送药物，又保留了外泌体天然的生物相容性，在《Regenerative Biomaterials》发表的这项研究中，首次实现了糖尿病皮瓣中抗炎与促血管化的协同调控。

研究采用四大关键技术：1）通过超声融合法构建M-MS@EXO NPs，并采用透射电镜（TEM）和Western blot验证其特性；2）建立2型糖尿病大鼠模型，通过高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）诱导；3）设计11cm×2.5cm大鼠背部三穿支体（thoracodorsal/intercostal/iliolumbar perforators）皮瓣模型；4）结合激光散斑成像、免疫荧光和转录组测序（RNA-seq）多维度评估疗效。

3.1 纳米载体的精准设计
透射电镜显示M-MS@EXO NPs呈典型杯状结构（

），粒径稳定在200nm内。药物释放实验证实其能持续释放二甲双胍达72小时，为长效作用奠定基础。

3.2 血管再生的双通路激活
在HUVECs（人脐静脉内皮细胞）实验中，M-MS@EXO NPs使VEGF表达提升2.1倍（p<0.001），bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）增加1.8倍，显著促进内皮细胞迁移和管腔形成（

）。

3.3 炎症微环境的智能调控
转录组分析揭示M-MS@EXO NPs通过抑制TNF信号通路（下调TNFR1 63%）和凋亡通路（降低Caspase3 57%），促使巨噬细胞向M2型极化（CD206⁺细胞增加3.2倍），显著减少IL-6、TNF-α等炎性因子分泌。

3.5 动物模型的疗效验证
糖尿病大鼠皮瓣实验中，治疗组Choke zone II区域血流灌注提高78%（p<0.0001），远端坏死面积减少83%。免疫组化显示VEGF⁺细胞密度增加4倍，同时ROS（活性氧）水平下降65%，实现氧化应激与炎症的双重缓解。

这项研究开创性地将工程化外泌体应用于皮瓣存活调控，其重要意义在于：1）突破传统口服二甲双胍的局限，实现病灶靶向递药；2）通过"一石二鸟"策略同步解决炎症与缺血难题；3）为糖尿病复杂创面修复提供可转化方案。研究者特别指出，未来可进一步整合神经修复因子（如BDNF）以改善糖尿病周围神经病变，推动组织工程向多靶点协同治疗发展。