PALB2突变通过上调JAM3和PARVB表达增强乳腺上皮细胞致癌特性的机制研究

本研究针对PALB2突变导致乳腺癌高风险的科学问题，通过基因编辑构建单/双等位基因突变的MCF10A细胞模型，发现JAM3和PARVB基因的异常上调是驱动细胞迁移和形态异常的关键因素。研究首次揭示β-parvin依赖性巨胞饮作用增强的分子机制，为PALB2相关癌症的靶向治疗提供新思路。

　　

乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一，约5-10%的病例与遗传性基因突变相关。其中PALB2作为BRCA1/2的重要协作因子，其致病突变可使乳腺癌风险增加7倍，且更易导致三阴性乳腺癌等高危亚型。尽管PALB2在DNA损伤修复中的作用已被广泛认知，但该基因缺陷如何促进早期肿瘤转化的机制仍不明确，特别是对细胞迁移和微环境适应等致癌特性的影响亟待探索。

芬兰奥卢大学（University of Oulu）的研究团队通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，在非恶性乳腺上皮细胞MCF10A中构建了单等位和双等位PALB2突变细胞系。这些模型模拟了Fanconi贫血患者和乳腺癌易感者的基因型特征，不仅重现了DNA修复缺陷等经典表型，更首次系统揭示了PALB2缺陷引发的促癌新机制。相关成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》上。

研究采用转录组测序筛选差异表达基因，结合3D球体培养观察形态变化，通过esiRNA基因敲降验证功能，并利用70kDa TMR-葡聚糖摄取实验定量巨胞饮活性。关键发现包括：1）迁移能力检测显示PALB2突变细胞穿透Transwell膜的数量显著增加；2）IPA和GSEA分析发现顶端连接通路显著富集，其中JAM3（连接粘附分子C）和PARVB（β-parvin）表达量较对照组提升2-3倍；3）Western blot证实突变细胞中JAM-C和β-parvin蛋白水平异常升高；4）功能实验表明敲降JAM3/PARVB可使突变细胞的迁移减少40-90%，并改善3D球体的形态紊乱；5）首次发现PALB2突变细胞巨胞饮活性增强2-3倍，且该效应依赖β-parvin而非JAM3；6）DNA损伤剂依托泊苷处理可促进巨胞饮体核内聚集，提示其可能为修复提供核苷酸原料。

在机制层面，研究发现：1）JAM3/PARVB上调与DNA损伤或TGFβ信号增强无直接关联，表明这是PALB2缺陷引发的长期适应性改变；2）β-parvin通过整合素连接激酶（ILK）复合物调控肌动蛋白重构，同时影响巨胞饮和细胞迁移；3）JAM-C则通过调节细胞极性和整合素激活促进侵袭。这些发现为理解PALB2突变致癌的多元机制提供了新视角。

该研究的创新价值在于：1）阐明PALB2缺陷通过JAM3/PARVB双重通路协同促进肿瘤进展的机制；2）首次将巨胞饮作用与PALB2相关癌症联系起来，提示靶向代谢重编程的治疗潜力；3）证实单等位突变即可诱发致癌特性，为早期干预提供理论依据。这些发现不仅拓展了对DNA修复基因多效性的认知，还为开发针对PALB2突变携带者的精准防治策略奠定了分子基础。特别是JAM-C和β-parvin作为可药靶点，其抑制剂或可成为改善PALB2相关癌症预后的新选择。