黄酮类与含氮杂环植物化学物通过miR-2909调控MRN检查点基因影响乳腺癌DNA修复的机制研究

针对乳腺癌DNA损伤修复异常及miRNA调控机制的关键科学问题，研究人员系统评估了黄酮类(F)与含氮杂环化合物(N)对MRN复合体基因、miR-2909及氧化应激的调控作用。结果表明N-化合物通过G0-G1期阻滞、ROS诱导及MRN-miR2909轴调控展现出优于临床药物Palbociclib的抗癌效果，为开发多靶点植物药提供了新思路。

　　

在乳腺癌治疗领域，DNA双链断裂(DSBs)修复异常与微小RNA(miRNA)调控网络紊乱是导致治疗失败的关键因素。传统靶向BRCA1/2的策略存在局限性——约20%的乳腺癌患者携带BRCA突变，这些突变本身已损害同源重组修复能力，使得进一步靶向这些通路收效甚微。与此同时，作为DNA损伤"第一反应者"的MRN复合体（由MRE11、RAD50和NBN基因编码）在多数乳腺癌中仍保持功能完整，且最新研究发现其受miR-2909直接调控，这为开发新型多靶点疗法提供了突破口。

印度医学研究委员会资助的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表重要成果，系统比较了黄酮类(F)与含氮杂环化合物(N)两类植物化学物对乳腺癌表观遗传和基因组稳定性的调控作用。研究人员采用细胞活力检测、流式细胞术、qPCR和分子对接等技术，以临床药物Palbociclib(P)为对照，在MDA-MB-231(三阴性)和MCF-7(管腔A型)两种乳腺癌细胞模型中展开研究。

细胞毒性实验揭示差异效应
CCK-8检测显示N-化合物对两种癌细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)显著低于F-化合物和P，其中对MDA-MB-231的杀伤作用尤为突出。这种细胞类型特异性差异提示N-化合物可能更适合治疗侵袭性更强的三阴性乳腺癌。

细胞周期调控呈现双重机制
流式细胞分析发现N-化合物主要诱导G0-G1期阻滞，而F-化合物则引起Sub-G1期积累。这种差异表明二者作用机制不同：N-化合物可能通过阻断细胞周期检查点，F-化合物则更倾向于触发凋亡程序。

氧化应激反应存在细胞亚型偏好
DCFH-DA荧光探针检测显示N-化合物在MDA-MB-231中诱导更高活性氧(ROS)水平，而F-化合物在MCF-7中ROS生成更显著。这种选择性氧化损伤特性为精准治疗不同分子分型乳腺癌提供了线索。

MRN-miR2909轴呈现动态调控
qPCR结果显示N-化合物对MRN复合体基因(MRE11/RAD50/NBN)和miR-2909的调控幅度均超过F-化合物和P。特别值得注意的是，在MDA-MB-231中N-化合物使miR-2909表达下调42%，同时使RAD50表达上调2.3倍，这种"双重调节"效应显著强于对照药物。

计算模拟验证分子互作
Autodock分子对接显示N-化合物与MRN蛋白及成熟miR-2909的结合能(-8.2至-11.3 kcal/mol)显著优于P。其中N2化合物与RAD50的Gln³⁴²和Arg³⁶²形成稳定氢键，这为解释其卓越的基因调控能力提供了结构基础。

ADMET性质预测显示所有化合物均符合Lipinski五规则，且无致突变/致癌风险。值得注意的是，N-化合物的血脑屏障穿透指数(BB=0.92)显著低于F-化合物，暗示其可能减少中枢神经副作用。

这项研究首次系统阐明植物化学物通过miR-2909-MRN轴调控DNA修复的分子机制。相较于临床药物Palbociclib，含氮杂环化合物展现出更优越的多靶点调控特性：在基因组层面通过稳定MRN复合体促进DSBs修复，在表观遗传层面调控miR-2909表达，在细胞层面诱导周期阻滞和氧化应激。这种"三位一体"的作用模式不仅为克服乳腺癌治疗耐药提供了新思路，也为开发兼具基因保护和表观调控功能的植物衍生抗癌药奠定了理论基础。特别值得关注的是，研究揭示的细胞亚型特异性效应（如N-化合物对三阴性乳腺癌的优选性）为未来开展精准植物化疗提供了重要依据。