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这篇综述聚焦多不饱和脂肪酸（PUFAs）在肾脏疾病中的作用，解析其通过 COX、LOX、CYP 通路生成的代谢物如何调控炎症与纤维化，探讨肾病中代谢失衡机制，介绍 dietary ω-3 补充、SPM 类似物等治疗策略及局限，为炎症和免疫介导肾病的辅助治疗提供新思路。
Abstract
多不饱和脂肪酸（PUFAs）通过环氧化酶（COX）、脂氧合酶（LOX）和细胞色素 P450（CYP）通路生成的代谢物调节肾脏炎症。前列腺素、白三烯和 20 - 羟基二十碳四烯酸（20-HETE）会加重肾损伤，而环氧二十碳三烯酸（EETs）、脂氧素及其他特殊促炎消退介质（SPMs）则可抗炎并促进组织修复。这些脂质介质还调节过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）等核受体以及转化生长因子 -β（TGF-β）信号等纤维化通路。PUFA 代谢的疾病特异性失衡与肾病综合征、肾小球肾炎、肾移植和肾癌相关。本综述整合机制见解与实验及临床数据，强调饮食 ω-3 PUFA 补充、合成 SPM 类似物、选择性酶抑制剂和纳米载体递送系统等治疗策略，同时指出半衰期短、脱靶效应和免疫调节风险等局限性。脂质组学分析或有助于患者分层和治疗个性化，靶向 PUFA 衍生脂质介质为炎症和免疫介导肾脏疾病的常规治疗提供了有前景的辅助手段。
Introduction
多不饱和脂肪酸（PUFAs）因其结构中的多个双键，对神经活动、凝血和肌肉健康等多种生理功能至关重要。除基础生物学作用外，PUFAs 及其代谢物（统称氧脂素）与炎症过程密切相关，而炎症是多种肾脏疾病发病机制的核心。负责 PUFA 代谢的环氧化酶（COXs）、脂氧合酶（LOXs）和细胞色素 P450（CYPs）在调节前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）和脂氧素（LXs）等脂质介质生成中起关键作用，这些介质可调节肾脏病理中的炎症和纤维化关键过程。
COXs 是将花生四烯酸（AA）转化为前列腺素、血栓素和前列环素的主要酶，这些物质在调节炎症反应和维持血管稳态中至关重要。在肾损伤中，COX 衍生代谢物显著促进炎症和纤维化，这是慢性肾脏病（CKD）的标志，而非甾体抗炎药（NSAIDs）等 COX 抑制剂可减轻炎症和肾损伤，凸显其在肾脏疾病进展中的重要性。
LOXs 是一类双加氧酶，可催化花生四烯酸（AA）、亚油酸（LA）、α- 亚麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、二高 -γ- 亚麻酸（DGLA）以及 18:3 ω-6、22:4 ω-6、22:5 ω-6、18:4 ω-3、22:5 ω-3 等 PUFAs 的氧化。其酶活性生成的羟基脂肪酸和特殊促炎消退介质参与免疫调节和炎症消退。在肾损伤中，LOXs 在驱动炎症和纤维化中起关键作用。白三烯（LTs）通过增加血管通透性和募集免疫细胞加重炎症，参与肾小球肾炎（GN）和糖尿病肾病等疾病的发病机制。相反，15-LOX 产生的脂氧素（LXs）促进炎症消退和组织修复，体现了 LOXs 在启动和消退炎症中的双重作用。
15-LOX 有两种变体：15-LOX-1 在炎症中具双重作用，可从 AA 生成 15 - 羟基二十碳四烯酸（15-HETE），从 EPA 生成 15 - 羟基二十碳五烯酸（15-HEPE），二者是脂氧素和消退素的前体；同时也从亚油酸生成 13 - 羟基十八碳二烯酸（13-HODE）等促炎代谢物，可能加剧氧化应激和血管功能障碍。而 15-LOX-2 主要氧化膜磷脂中的酯化脂肪酸，与组织重塑和上皮分化相关。此外，5-LOX 和 12-LOX 等其他 LOX 亚型也影响肾脏炎症。
CYP 酶在 PUFAs 代谢中不可或缺，尤其在环氧二十碳三烯酸（EETs）的生成中。这些代谢物调节血管张力、炎症和肾血流量等关键过程，对维持肾脏稳态至关重要。CYP450 酶活性异常可导致肾功能障碍，加重急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）等疾病。CYP450 衍生的 EETs 通过促进血管舒张和减轻炎症发挥保护作用，但这些代谢物生成失衡也可能导致肾损伤、纤维化和肾脏疾病进展。此外，CYP450 酶与多种内源性和外源性化合物相互作用，影响药物代谢，可能加剧肾脏通路中的肾毒性。
本综述旨在阐明 PUFAs 在这些病理过程中的双重作用，详细阐述 PUFAs 及其代谢物调节炎症和纤维化反应的复杂机制，全面理解其对肾损伤的影响，并探索在肾脏疾病中的潜在治疗意义。
Dyslipidemia in kidney disease progression
越来越多的实验和临床证据强调脂质异常与慢性肾脏病（CKD）的发生和进展密切相关。血脂异常是加速慢性肾脏病（CKD）进展的主要因素，大规模临床试验和荟萃分析表明，他汀类药物治疗可能有助于减缓这一过程。低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高与慢性肾脏病（CKD）患者估算肾小球滤过率（eGFR）的更快下降相关。
Overview: mechanistic links between PUFAs and kidney injury
多不饱和脂肪酸（PUFAs）分为 ω-6 和 ω-3 两大类。它们的主要饮食前体亚油酸（LA，18:2 ω-6）和 α- 亚麻酸（ALA，18:3 ω-3）分别代谢为花生四烯酸（AA，20:4 ω-6）、二十碳五烯酸（EPA，20:5 ω-3）和二十二碳六烯酸（DHA，22:6 ω-3）。这些 PUFAs 之间的平衡在调节炎症中起关键作用，因为它们影响类花生酸的生成，而类花生酸介导促炎和抗炎反应。富含 PUFAs 的饮食已被证实……
Regulation of arachidonic acid metabolism in the kidney
花生四烯酸（AA，20:4 ω-6）及其前体亚油酸（LA，18:2 ω-6）是细胞膜中主要的 ω-6 多不饱和脂肪酸（PUFAs）。在炎症反应中，磷脂酶 A2（PLA2）和磷脂酶 C（PLC）水解磷脂，释放花生四烯酸（AA）。随后，花生四烯酸（AA）代谢为影响炎症级联反应和肾功能的生物活性化合物。
花生四烯酸（AA）代谢主要遵循三条酶促通路：环氧化酶（COXs，包括 COX-1 和 COX-2，也称为前列腺素 H 合酶）、脂氧合酶（LOXs，包括 5-LOX、15-LOX 和……
The role of HETEs in kidney inflammation
羟基二十碳四烯酸（HETEs）是血小板功能的关键调节因子，通过自分泌和旁分泌机制发挥作用，并在肾脏炎症中起重要作用。在肾血管疾病中，羟基二十碳四烯酸（HETEs）表现出双重功能，根据生理环境不同，兼具抗血栓和促血栓特性。在 2 型糖尿病中，12-LOX 通路与多种并发症相关，可生成 12-HpETE 和 12 (S)- 羟基二十碳四烯酸等促炎脂质介质。
LTs/LXs: dual regulators of renal inflammation
白三烯（LTs）和脂氧素（LXs）作为脂氧合酶（LOX）通路的主要代谢物，在肾脏炎症中发挥重要但相反的作用。白三烯，尤其是白三烯 B4（LTB4），是强效趋化剂，可促进白细胞向发炎的肾组织迁移和激活，加重损伤。肾上皮细胞和系膜细胞可通过表达 5-LOX 和白三烯 C4合酶（LTC4S）等酶，独立于浸润的免疫细胞生成白三烯。
The interplay between PPARs, TGF-β, and PUFA metabolism
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是调节脂质代谢、炎症和细胞发育等多种生理过程的核受体。在三种 PPAR 亚型（PPARα、PPARδ 和 PPARγ）中，研究强调了它们在肾脏疾病发病机制中的作用，以及在调节脂质代谢（包括与 PUFAs 及其生物活性衍生物相关的通路）中的作用。PPARα 主要在肾脏中表达，调节参与脂肪……
Clinical and pharmacological applications of PUFA pathway modulation in kidney diseases
目前，多种基于 PUFAs 代谢通路、旨在改善肾脏炎症的治疗方法正处于不同研发阶段，用于人类肾脏疾病的控制。基于 PUFAs 治疗肾脏疾病的复杂性涉及众多变量，因此本文仅在表 1 中探讨了部分适用于人类的方法。
关于肾脏疾病中 PUFA 代谢的研究表明，治疗益处和……
Conclusion
PUFAs、其代谢酶与肾脏病理生理学之间的复杂相互作用凸显了保护作用和有害作用之间的动态平衡。脂氧合酶（LOX）、环氧化酶（COX）和细胞色素 P450（CYP）通路在肾脏炎症和肿瘤发生中的多样作用，突显了脂质代谢在肾脏疾病中的复杂性。尽管当前研究结果存在不一致性，反映了这些生物活性脂质的多面性，但越来越多的证据表明 PUFAs 深刻影响肾脏……
