综述：乳腺癌中的代谢重编程：驱动进展、耐药性和新兴治疗的途径

这篇综述系统阐述了乳腺癌(BC)各分子亚型(HR+/HER2+/TNBC)的代谢重编程特征，重点解析了糖酵解(Warburg效应)、脂代谢(FASN/ACC)、氨基酸代谢(谷氨酰胺成瘾/一碳代谢)和线粒体功能(OXPHOS)等关键通路如何促进肿瘤进展和耐药，并探讨了靶向代谢微环境(TME)的新型治疗策略及其临床转化前景。

　　

代谢重编程：乳腺癌的致命弱点

乳腺癌细胞通过独特的代谢重构满足其快速增殖需求。不同于正常细胞主要依赖氧化磷酸化，BC细胞表现出显著的糖酵解偏好（Warburg效应），即便在富氧条件下仍将葡萄糖转化为乳酸。这种代谢转变不仅提供ATP，更关键的是生成核苷酸、氨基酸和脂质合成所需的中间产物。TNBC和HER2⁺亚型尤其依赖糖酵解，其GLUT1和HK2表达显著上调，导致微环境酸化并促进免疫逃逸。

代谢异质性与亚型特征

不同BC亚型呈现独特的代谢图谱：

• HER2⁺肿瘤：PI3K/AKT/mTOR通路激活驱动糖酵解和脂质合成，过表达的HER2蛋白直接调控GLUT1膜定位
• TNBC：缺乏三大受体却高度依赖谷氨酰胺代谢（GLS1介导）和脂肪酸氧化(FAO)，MYC扩增进一步强化其代谢可塑性
• HR⁺肿瘤：兼具糖酵解和OXPHOS能力，雌激素信号通过SREBP1协调脂代谢重编程

微环境的代谢博弈

缺氧通过稳定HIF-1α迫使癌细胞转向糖酵解，而CAFs通过"反向Warburg效应"分泌乳酸和酮体供养肿瘤。酸性TME中，乳酸通过GPR81受体诱导M2型巨噬细胞极化并抑制CD8⁺ T细胞功能，IDO介导的色氨酸耗竭则进一步强化免疫抑制。

靶向治疗的突破方向

临床前研究验证了多重干预策略：

• 糖酵解抑制剂：2-DG与二甲双胍联用可阻断HK2活性
• 谷氨酰胺拮抗剂：CB-839在MYC高表达TNBC中显示显著疗效
• 脂代谢靶点：TVB-2640抑制FASN可诱导ER⁺肿瘤细胞铁死亡
• 联合治疗：OXPHOS抑制剂IACS-010759能逆转乳腺癌干细胞(BCSCs)的化疗抵抗

挑战与未来展望

代谢可塑性导致的耐药仍是主要障碍，序贯靶向糖酵解和FAO可能解决此问题。多组学分析揭示，PIK3CA突变肿瘤对alpelisib敏感，而FDG-PET可动态监测治疗响应。纳米载体递送代谢抑制剂与免疫检查点阻断的联合方案，或将成为下一代精准治疗的核心策略。