综述：白细胞介素-6细胞因子家族在肺癌骨转移中的作用机制及应用前景

这篇综述系统阐述了乳腺癌（BC）代谢重编程的分子机制与临床转化价值，重点解析了不同亚型（HR+/HER2+/TNBC）特有的糖酵解（Warburg效应）、脂质代谢、氨基酸代谢（如谷氨酰胺成瘾）和线粒体OXPHOS等通路，揭示了靶向代谢脆弱性（如FASN、GLS1、mTOR抑制剂）在克服治疗耐药和改善预后方面的潜力。

　　

乳腺癌代谢重编程：从分子机制到精准治疗

1. 乳腺癌的代谢异质性
乳腺癌作为高度异质性疾病，其分子亚型（HR+/HER2+/TNBC）展现出截然不同的代谢特征。Luminal型依赖脂质合成和双能代谢（糖酵解-OXPHOS切换），HER2⁺亚型表现出PI3K/AKT驱动的糖酵解亢进，而TNBC则呈现典型的"Warburg效应"伴谷氨酰胺成瘾。这种代谢多样性源于致癌信号（如MYC扩增）与微环境压力（如缺氧）的交互作用。

2. 核心代谢通路的重构
糖酵解与Warburg效应
即便在富氧条件下，BC细胞仍优先将葡萄糖转化为乳酸，通过上调GLUT1/HK2/LDHA获取快速能量并积累TME酸性物质。TNBC中PKM2二聚体化尤其显著，促进中间产物分流至核苷酸合成。

脂质代谢的枢纽作用
FASN和ACC的过表达驱动新生脂质合成，为膜形成和雌激素信号提供底物。值得注意的是，TNBC在营养匮乏时激活脂肪酸β-氧化（FAO），而CPT1A抑制剂etomoxir可阻断此过程。

氨基酸代谢网络
谷氨酰胺通过GLS1酶转化为α-酮戊二酸进入TCA循环，支持TNBC的氧化还原平衡（NADPH/GSH系统）。临床阶段药物CB-839通过抑制GLS1展现治疗潜力。

3. 肿瘤微环境的代谢对话
缺氧通过HIF-1α稳定化重塑代谢格局，而CAFs通过"反向Warburg效应"分泌乳酸滋养肿瘤细胞。酸性TME不仅抑制CD8⁺ T细胞功能，还通过GPR81受体激活免疫抑制性MDSCs。

4. 靶向治疗的临床转化
当前策略聚焦多重阻断：

• 糖酵解抑制剂2-DG联合放疗
• FASN抑制剂TVB-2640用于HER2⁺亚型
• 二甲双胍靶向线粒体复合物I
• mTOR抑制剂everolimus逆转内分泌耐药

5. 挑战与未来方向
代谢可塑性导致的耐药问题亟待解决，序贯治疗（如先抑制糖酵解后阻断OXPHOS）和人工智能驱动的多组学分析将成为突破方向。IDO介导的色氨酸代谢与PD-1抑制剂的协同效应也值得探索。

临床意义
基于代谢生物标志物（如LDH5、GLS1表达）的精准分型，将为开发亚型特异性疗法提供路线图，特别是针对目前难治的TNBC和转移性病灶。