综述：阿尔茨海默病：由不同程序性细胞死亡类型组成的拼图

这篇综述系统整合了阿尔茨海默病（AD）中九种程序性细胞死亡（PCD）通路的协同作用机制，突破传统"淀粉样蛋白级联假说"的局限，提出AD发病是多类型PCD（凋亡、自噬、坏死性凋亡等）共同参与的"拼图式"病理过程，并探讨了变价金属离子的调控作用，为开发靶向多PCD联合干预策略提供了新视角。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）作为老年人群高发的神经退行性疾病，全球患者已超5500万，预计2050年将达1.5亿。其典型病理特征包括细胞外Aβ斑块沉积、细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs），以及由此引发的神经元程序性死亡。近年研究发现，至少九种程序性细胞死亡（PCD）通路——凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）、坏死性凋亡（necroptosis）、PARP依赖性死亡（parthanatos）、吞噬死亡（phagoptosis）、焦亡（pyroptosis）、NETosis、铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）共同构成AD神经退行性变的"分子拼图"。

Introduction

AD患者大脑中，β-分泌酶切割淀粉样前体蛋白（APP）产生的毒性Aβ₄₂/Aβ₄₀单体通过二聚体（AβDs）、寡聚体（AβOs）最终形成老年斑。这些异常聚集体通过双重机制致病：既破坏神经元正常功能，又直接激活多种PCD通路。值得注意的是，Aβ与tau蛋白形成正反馈循环——Aβ诱导tau病理转化，而异常tau又加剧Aβ毒性。在老年斑周围，大量神经元呈现典型的PCD特征：凋亡小体、自噬溶酶体、坏死性膜破裂等共存现象，提示单一PCD假说难以解释AD复杂性。

PCDs involved in AD pathogenesis

凋亡：caspase-3激活导致神经元DNA片段化，但临床抑制caspase收效甚微；
自噬：Aβ₄₂异常累积引发溶酶体功能障碍，形成自噬流阻塞的"垃圾堆积"现象；
铁死亡：脑内Fe²⁺过载通过Fenton反应产生活性氧（ROS），攻击神经元膜磷脂；
铜死亡：Cu⁺/Cu²⁺失衡诱导线粒体脂酰化蛋白异常聚集；
坏死性凋亡：RIPK1-RIPK3-MLKL通路激活引发细胞膜穿孔，释放损伤相关分子模式（DAMPs）加剧神经炎症。

Challenges faced by amyloid cascade hypothesis

尽管Aβ靶向药物开发投入巨大，但临床失败率高达99.6%。尸检研究显示，约30%认知正常老年人存在显著Aβ沉积，而部分AD患者反而Aβ负荷较低。这些发现促使研究者转向"多PCD协同"模型——如同拼图，仅阻断单一通路（如凋亡）可能被其他PCD途径（如焦亡）代偿。

Conclusion

AD的"多PCD拼图"理论为联合治疗提供新思路：针对铁死亡（铁螯合剂）+铜死亡（铜伴侣蛋白）+坏死性凋亡（RIPK1抑制剂）的多靶点鸡尾酒疗法可能突破现有治疗瓶颈。未来研究需重点阐明不同PCD通路间的crosstalk机制及时空激活特征。