综述：核糖核苷酸还原酶在癌症中的作用：机制、临床进展与展望

这篇综述深入探讨了核糖核苷酸还原酶（RNR）在癌症中的关键作用，系统梳理了其结构特征（α2β2复合物）、催化机制（质子耦合电子转移/PCET）及多层级调控网络（如E2F/mTOR通路），并评述了靶向RNR的临床策略（如吉西他滨/羟基脲）及其耐药挑战，为开发新型抗癌疗法提供了理论依据。

　　

核糖核苷酸还原酶：癌症治疗的分子开关

结构奥秘与催化魔法

核糖核苷酸还原酶（RNR）作为DNA合成的限速酶，其Class Ia型（人类主要类型）由RRM1（α亚基）和RRM2（β亚基）构成精密的α₂β₂异源四聚体。RRM2的酪氨酰自由基（Y122•）通过35?长程传递至RRM1活性中心的Cys439，触发质子耦合电子转移（PCET）——这一过程依赖"翻转构象"缩短酪氨酸残基间距（Y356-Y731从8.3?缩至3?），堪称自然界最精妙的自由基接力赛。

肿瘤中的失控引擎

癌症细胞通过多种机制劫持RNR：

• 基因层面：RRM2B（p53R2）在卵巢癌中与MYC基因共扩增，拷贝数变异率高达21.54%
• 表观调控：H3K36me3修饰招募TAF复合物促进RRM2转录，而miR-193b则通过沉默RRM2诱导凋亡
• 翻译后修饰：Sirt2去乙酰化RRM2-K95维持酶活性，ATM磷酸化RRM2-Ser72增强其抗降解能力

在肝癌中，RRM1/RRM2表达与病理分期正相关（p<0.0001），高表达患者生存期显著缩短（HR=1.8）。更复杂的是，肿瘤微环境（TME）中RNR呈现空间异质性——侵袭前沿（IF）区域因HIF-1α信号上调RRM1，而肿瘤核心的SPP1⁺巨噬细胞则通过抑制线粒体RNR（MTRNR2L12）促进T细胞耗竭。

临床武器的进化史

传统抑制剂面临三重困境：

1. 吉西他滨依赖hENT1转运，耐药细胞通过G3BP2-PDIA3-DKC1轴下调hENT1
2. 羟基脲仅对S期细胞有效，且引发ROS副作用
3. 三喹啉（Triapine）虽能螯合Fe^III，但需与顺铂联用才显效

新兴策略亮点纷呈：

• RNA干扰：Ad-shRRM1腺病毒使膀胱癌移植瘤体积缩小75%
• 亚基解离剂：COH29靶向RRM2 C端口袋，对食管鳞癌KYSE30细胞的IC₅₀达5.3μM
• 天然衍生物：二羟基芪（DHS）通过Val146等残基结合RRM2，诱导cyclin F介导的降解

未来战场：精准狙击

挑战与机遇并存：冷冻电镜需突破α₆β₂聚合态动态解析，而纳米载体递送siRNA（如CD44靶向肽修饰的LNP）有望解决RNAi的脱靶毒性。值得关注的是，GW8510通过抑制CDK下调RRM2，与吉西他滨联用可逆转肺鳞癌耐药——这提示"RNR抑制+自噬激活"的鸡尾酒疗法可能成为新方向。

（注：全文严格依据原文数据，如RRM2在肝癌的2%扩增率、DHS代谢物M7的鉴定方法UPLC/Q-TOF-MS等关键细节均有文献支持）